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Acr-itr vienna

ANGEWANDTE KREBSFORSCHUNG – INSTITUTION FÜR
TRANSLATIONALE FORSCHUNG WIEN (ACR – ITR VIENNA)
P U B L I K A T I O N E N

Im Berichtsjahr wurden vierzehn Originalarbeiten in peer-reviewed Journalen (PUBL#1-14) sowie ein Übersichtsartikel
(PUBL#19) und zwei Buchbeiträge (PUBL#23,24) veröffentlicht; vier Abstracts/Symposiumsbeiträge (PUBL#15-18) wurden
bei Symposien/Kongressen eingereicht und in den jeweiligen Abstractbänden publiziert. Darüber hinaus wurden ein
Editorial (PUBL#21), ein Letter to the Editor (PUBL#22) und vier Fortbildungsbeiträge (PUBL#25-28) verfasst. Überdies
wurde an einer Aktualisierung der EAU-Behandlungsrichtlinien für das Harnblasenkarzinom in spanischer Sprache
mitgewirkt (PUBL#20). Eine Übersichtsarbeit befand sich in Druck bzw. wurde vorab online publiziert.
Untersuchungen zu Biomarkern

Klinisch radiologische Biomarker-Untersuchung

PUBL#2) Bachner M, Loriot Y, Gross-Goupil M, Zucali PA, Horwich A, Germa-Lluch JR, Kollmannsberger C, Stoiber
F, Fléchon A, Oechsle K, Gillessen S, Oldenburg J, Cohn-Cedermark G, Daugaard G, Morelli F, Sella A, Harland S,
Kerst M, Gampe J, Dittrich C, Fizazi K, De Santis M:
“2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography
(FDG-PET) for postchemotherapy seminoma residual lesions: A retrospective validation of the SEMPET trial”
(Ann.Oncol. 23,59-64,2012)
Diese im Berichtsjahr erschienene Arbeit befasst sich mit der Validierung des Einsatzes von 2-18Fluoro-Deoxy-D-Glucose
Positronenemissionstomografie (FDG-PET) bei der Beurteilung von postchemotherapeutischen Residuen beim reinen
Seminom in einer retrospektiven, multizentrischen Studie. Im Rahmen dieser Untersuchung sollte der Wert von FDG-PET,
basierend auf dem Ergebnis von 56 Einzel-PET Studien in der bereits publizierten prospektiven SEMPET Studie, an einer
größeren Patientenzahl in einem internationalen Setting bestätigt werden. Die in Europa und Kanada erhobenen
retrospektiven Daten bestätigen eine hohe Spezifität und Sensitivität sowie einen hohen negativen prädiktiven Wert von
FDG-PET für die Beurteilung von postchemotherapeutischen Residuen hinsichtlich des Vorhandenseins von vitalem
Tumorgewebe bei reinen Seminomen. Aufgrund der geringen Anzahl an positiven PET Scans ist der positive prädiktive
Wert weniger glaubwürdig als der bei der SEMPET Studie erhobene Wert. Wenn die FDG-PET innerhalb des korrekten
Zeitrahmens durchgeführt wird, stellt sie ein wertvolles Werkzeug für die klinische Entscheidungsfindung in der
entsprechenden klinischen Situation dar und erlaubt ein Unterlassen von unnötiger Operation.
Abstract: Background: 2-¹⁸fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) has been recommended in international
guidelines in the evaluation of postchemotherapy seminoma residuals. Our trial was designed to validate these recommendations in a
larger group of patients. Patients and Methods: FDG-PET studies in patients with metastatic seminoma and residual masses after
platinum-containing chemotherapy were correlated with either the histology of the resected lesion(s) or the clinical outcome. Results: One
hundred and seventy seven FDG-PET results were contributed. Of 127 eligible PET studies, 69% were true negative, 11% true positive,
6% false negative, and 15% false positive. We compared PET scans carried out before and after a cut-off level of 6 weeks after the end of
the last chemotherapy cycle. PET sensitivity, specificity, negative predictive value (NPV), and positive predictive value were 50%, 77%,
91%, and 25%, respectively, before the cut-off and 82%, 90%, 95%, and 69% after the cut-off. PET accuracy significantly improved from
73% before to 88% after the cut-off (P=0.032). Conclusion: Our study confirms the high specificity, sensitivity, and NPV of FDG-PET for
evaluating postchemotherapy seminoma residuals. When carried out at an adequate time point, FDG-PET remains a valuable tool for
clinical decision-making in this clinical setting and spares patients unnecessary therapy.
Klinische Biomarker-Untersuchung
PUBL#15) Pfeiler G, Königsberg R, Fesl C, Mlineritsch B, Stoger H, Singer CF, Poestlberger S, Steger GG, Seifert
M, Dubsky PC, Jakesz R, Samonigg H, Bjelic-Radisic V, Greil R, Marth C, Gnant M:
“Impact of body mass index
(BMI) on the efficacy of zoledronic acid in premenopausal patients with hormone receptor positive breast cancer: An
analysis of the ABCSG-12 trial”. 48th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, 2012
(J.Clin.Oncol. 30 (Suppl, Part I of II),10s,Abstr.Nr.514,2012)
Die im Berichtsjahr als Abstract veröffentlichte retrospektive Analyse untersuchte, ob der Body mass-Index (BMI) einen Effekt auf die Wirksamkeit von Zoledron-Säure bei prämenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom hatte. Die Analyse zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil von adjuvanter Therapie mit Zoledron-Säure sowohl bei normalgewichtigen als auch übergewichtigen/adipösen Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium. Daraus wurde geschlossen, dass der das Knochenmark-Mikromilieu beeinflussende Effekt von Bisphosphonaten nicht mit dem BMI der Patientinnen korreliert. Abstract: Background: Zoledronic acid (ZOL) improves disease outcome in premenopausal patients with breast cancer (BC), especially in those with low estrogen environment. Obesity is associated with increased estrogen serum levels, which might influence the efficacy of ZOL. We investigated the impact of BMI on the efficacy of ZOL in premenopausal patients with BC. Methods: ABCSG-12 examined the efficacy of ovarian suppression using goserelin (3.6mg q28d SC) in combination with anastrozole (ANA) or tamoxifen (TAM) ± ZOL 4mg IV q6mo) in premenopausal women with endocrine-responsive BC. BMI was calculated using the prospectively collected data on patients’ height and weight at study entry. BMI definitions of the WHO were used: normal 18.5-24.9kg/m2, overweight: BMI 25-29.9kg/m2, obese BMI >30kg/m2). Disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) were calculated by Kaplan-Meier method and results were compared
by using the log-rank test and Cox proportional hazard modeling. Results: Two thirds of the patients were normal weight (1,111) and one
third was overweight (391) or obese (182). Normal weight patients treated with ZOL experienced the same benefit as overweight/obese
patients treated with ZOL compared to patients without ZOL regarding disease free survival (HR 0.75, 95%CI 0.53 1.05; p=0.09 and HR
0.71, 95%CI 0.46 1.1; p=0.12, respectively) as well as overall survival (HR 0.67, 95%CI 0.37 1.22; p=0.19 and HR 0.64, 95%CI 0.32 1.28;
p=0.19, respectively). No difference regarding DFS and OS could be detected between normal weight and overweight/obese patients
treated with ZOL (HR 1.05, 95%CI 0.69 1.59; p=0.83 and HR 1.27, 95%CI 0.62 2.61; p=0.51, respectively). Comparing normal weight
patients with ZOL to obese patients with ZOL, again no difference could be observed. Conclusions: The significant outcome benefit of
adjuvant zoledronic acid in ABCSG-12 can be demonstrated both in normal weight and overweight/obese premenopausal patients with
early breast cancer, indicating that the bone marrow microenvironment changing impact of adjuvant bisphosphonate treatment does not
correlate with patients’ BMI.

Klinische Studien

Klinische Phase II-Studie mit Pharmakokinetik
PUBL#8) Dittrich C, Solska E, Manikhas A, Eniu A, Tjulandin S, Anghel R, Musib L, Frimodt-Moller B, Liu Y, Krejcy
K, Láng I:
“A phase II multicenter study of two different dosages of pemetrexed given in combination with cyclo-
phosphamide as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic breast cancer” (Cancer Invest.
30,309-316,2012)
Die Ergebnisse dieser multizentrischen Phase II-Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von zwei verschiedenen
Dosierungen von Pemetrexed in Kombination mit Cyclophosphamid als Erstlinien-Therapie bei Patientinnen mit
fortgeschrittenem Mammakarzinom wurden im Berichtsjahr veröffentlicht. Die Analyse der erhobenen Daten ergab, dass
Pemetrexed in einer Dosierung von 1.800mg/m² und in Kombination mit Cyclophosphamid von 600mg/m² eine palliative
Therapieoption mit ausreichender Wirksamkeit bei akzeptabler Toxizität für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder
metastasiertem Mammakarzinom nach adjuvanter Standardtherapie darstellt. Der Dosis-proportionale Anstieg der Fläche
unter der Plasma-Konzentrations-Zeitkurve (AUC) von Pemetrexed spricht für eine lineare Pharmakokinetik über die beiden
getesteten Dosis-Stufen (600mg/m²; 1.800mg/m²).
Abstract: Pemetrexed/cyclophosphamide was evaluated as first-line treatment for patients with locally advanced/metastatic breast cancer.
In this randomized phase II study (NCT00190671), therapy consisted of either 600 mg/m(2) (P600) or 1,800 mg/m(2) (P1800) pemetrexed,
followed by 600 mg/m(2) cyclophosphamide, every 21 days; 103 females (42 P600; 61 P1800) were enrolled. P600 was discontinued, as
response rate (19.1%) was lower than targeted. In the P1800 arm, 20 patients had partial response (32.8%; 95% CI: 21.0-44.6) and 26
(42.6%) had stable disease. Median progression-free survival was 6.3 months (range: 0.3-31.1). P1800 plus cyclophosphamide 600
represents a regimen of reasonable efficacy and acceptable tolerability.

Klinische Phase II-Studien

PUBL#5) Zambetti M, Mansutti M, Gomez P, Lluch A, Dittrich C, Zamagni C, Ciruelos E, Pavesi L, Semiglazov V, De
Benedictis E, Gaion F, Bari M, Morandi P, Valagussa P, Gianni L:
“Pathological complete response rates following
different neoadjuvant chemotherapy regimens for operable breast cancer according to ER status, in two parallel,
randomized phase II trials with an adaptive study design (ECTO II)” (Breast Cancer Res.Treat. 132,843-851,2012)
Diese im Berichtsjahr publizierte Arbeit hatte die Erfassung der pathologisch kompletten Ansprechraten nach Therapie mit unterschiedlichen, neo-adjuvanten Chemotherapie-Regimen bei Patientinnen mit operablem Mammakarzinom zum Inhalt. Diese multizentrische, offene Studie (ECTO II) umfasste zwei parallele, prospektiv randomisierte, dreiarmige Phase II-Studien; in die eine wurden Östrogenrezeptor-positive, in die andere Östrogenrezeptor negative Patientinnen eingebracht. Die Ergebnisse der ECTO II-Studie mit neo-adjuvanten Anthrazyklin- und Taxan-hältigen Chemotherapie-Regimen bestätigten die erwarteten höheren pathologisch kompletten Ansprechraten bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-negativen Tumoren. In beiden Patientinnen-Gruppen ließen sich die hohen Raten an klinischem Ansprechen in einen entsprechend hohen Prozentsatz an Brust-erhaltenden Operationen umsetzen. Substitution von Fluorouracil (+Methotrexat) durch Capecitabin in Anthrazyklin-/Taxan-hältigen Regimen führte lediglich bei Hormonrezeptor-positiven Patientinnen zu günstigeren Ergebnissen. Abstract: Sequential doxorubicin/paclitaxel (AT) followed by CMF treatment was shown to be an active neoadjuvant chemotherapy regimen in the first European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer (ECTO I trial). The aim of the current study (ECTO II) is to assess the complete pathological response (pCR) rate following three different anthracycline and taxane-containing neoadjuvant chemotherapy regimens, with or without capecitabine (X). Patients with operable, invasive breast cancer > 2.0 cm in diameter, were randomized to AT→CMF, AT→CMX or AC→TX regimens in two parallel, randomized, open -label, phase II trials (within a single study) in patients with estrogen receptor negative (ER-) and estrogen receptor positive (ER+) diseases, respectively. Exemestane was delivered concomitantly with neoadjuvant chemotherapy in ER+ tumors. Achievement of pCR was more common in ER- than ER+ women (45.3 vs. 10.4%). Capecitabine was only associated with a higher frequency of pCR in ER+ patients receiving A (ORR) ranged from 88 to 97%, and this translated into high rates of breast-conserving surgery (67% of ER- patients and 72% of ER+ patients). All three regimens were well tolerated. Febrile neutropenia and gastrointestinal effects were the most common grade ≥ 3 adverse events. As expected, the ECTO II study showed higher pCR rates in patients with ER- disease. Substituting capecitabine for fluorouracil (± methotrexate) in anthracycline/taxane-containing regimens appeared to be beneficial only in ER+ tumors. Translational studies investigating interactions between therapeutic agents and tumor biology are warranted to refine patient selection and improve the results of neoadjuvant chemotherapy. PUBL#10) Mross K, Dittrich C, Aulitzky WE, Strumberg D, Schutte J, Schmid RM, Hollerbach S, Merger M, Munzert
G, Fleischer F, Scheulen ME:
“A randomized phase II trial of the Polo-like kinase inhibitor BI 2536 in chemo-naїve
patients with unresectable exocrine adenocarcinoma of the pancreas – a study within the Central European Society
Anticancer Drug Research (CESAR) collaborative network” (Brit.J.Cancer 107,280-286,2012)
Im Rahmen einer randomisierten Phase II-Studie wurde der Polo-like Kinase I Inhibitor BI 2536 bei nicht vorbehandelten Patienten mit unresezierbarem Pankreaskarzinom mittels Zwei-Stufen Design getestet. Die Ergebnisse der ersten Stufe ließen bereits erkennen, dass aufgrund der niedrigen objektiven Ansprechrate mit 2,3% partieller Remission und 24,4% Krankheitsstabilisierung eine weitere Testung dieses PLK Inhibitors bei dieser Patientengruppe nicht gerechtfertigt ist. Abstract: Background: BI 2536, a novel Polo-like kinase 1 inhibitor, was assessed in patients with unresectable advanced exocrine adenocarcinoma of the pancreas. Methods: The study employed a two-stage design. Randomized first-line patients received BI 2536 200 mg on day 1 (n=43) or 60 mg on days 1-3 (n=43) every 21 days. Recruitment of second-line patients was planned for a second stage dependent on an interim analysis demonstrating ≥ 2 responses in the first 18 evaluable patients following 12 weeks of treatme nt and/or tumor control ≥ 12 weeks in 5 patients per schedule. Primary end point was objective response rate (ORR). Results: By independent
review, ORR was 2.3% (all partial) and 24.4% had stable disease as confirmed best response. The second stage was not initiated. Median
overall and progression-free survivals were 149 (95% confidence interval (CI), 91-307) and 46 days (95% CI, 44-56). Most common drug-
related adverse events were neutropenia (37.2%), leukopenia (29.1%), fatigue (29.1%) and nausea (22.1%); most common grade 3/4-
related events were neutropenia (36.0%), leukopenia (27.9%) and thrombocytopenia (8.1%). Conclusion: Given the low ORR and poor
survival, further development of BI 2536 monotherapy is not warranted in this population.

Klinische Phase II/III-Studien
PUBL#1) De Santis M, Bellmunt J, Mead G, Kerst JM, Leahy M, Maroto P, Gil T, Marreaud S, Daugaard G,
Skoneczna I, Collette S, Lorent J, de Wit R, Sylvester R:
“Randomized phase II/III trial assessing
gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who
are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC Study 30986” (J.Clin.Oncol. 30,191-199,2012)
Im Berichtsjahr wurden die Phase III-Ergebnisse einer EORTC-Phase II/III-Studie ((EORTC 30986) über die Testung zweier Carboplatin-hältiger Kombinationstherapien bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die für eine Cisplatin-hältige Chemotherapie nicht geeignet waren, in Form einer Originalarbeit veröffentlicht. Primäres Ziel dieser Phase III-Studie war, das Gesamtüberleben von Chemotherapie-naiven Patienten mit messbaren Tumorläsionen und einer glomerulären Filtrationsrate von >30<60ml/min und/oder einem Performance-Status von 2, die entweder Gemcitabin/ Carboplatin (GC) oder Methotrexat/Carboplatin/Vinblastin (M-CAVI) erhielten, zu vergleichen. Die sekundären Endpunkte umfassten Gesamtansprechrate und Progressions-freies Überleben. Die Analyse ergab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit bei beiden Behandlungsgruppen. Die Inzidenz an schwerer akuter Toxizität war in der M-CAVI Behandlungsgruppe geringfügig höher. Abstract: Purpose: This is the first randomized phase II/III trial comparing two carboplatin-based chemotherapy regimens in patients with urothelial cancer who are ineligible ("unfit") for cisplatin chemotherapy. Patients and Methods: The primary objective of the phase III part of this study was to compare the overall survival (OS) of chemotherapy-naive patients with measurable disease and an impaired renal function (glomerular filtration rate <60 but >30 mL/min) and/or performance score of 2 who were randomly assigned to receive either gemcitabine/carboplatin (GC) or methotrexate/carboplatin/vinblastine (M-CAVI). To detect an increase of 50% in median survival with GC compared with M-CAVI (13.5 v 9 months) based on a two-sided log-rank test at error rates α= .05 and β= .20, 225 patients were required. Secondary end points were overall response rate (ORR), progression-free survival (PFS), toxicity, and quality of life. Results: In all, 238 patients were randomly assigned by 29 institutions over a period of 7 years. The median follow-up was 4.5 years. Best ORRs were 41.2% (36.1% confirmed response) for patients receiving GC versus 30.3% (21.0% confirmed response) for patients receiving M-CAVI (P = .08). Median OS was 9.3 months in the GC arm and 8.1 months in the M-CAVI arm (P= .64). There was no difference in PFS (P= .78) between the two arms. Severe acute toxicity (death, grade 4 thrombocytopenia with bleeding, grade 3 or 4 renal toxicity, neutropenic fever, or mucositis) was observed in 9.3% of patients receiving GC and 21.2% of patients receiving M-CAVI. Conclusion: There were no significant differences in efficacy between the two treatment groups. The incidence of severe acute toxicities was higher for those receiving M-CAVI. PUBL#3) de Wit R, Skoneczna I, Daugaard G, De Santis M, Garin A, Aass N, Witjes AJ, Albers P, White JD,
Germa-Lluch JR, Marreaud S, Collette L:
“Randomized phase III study comparing paclitaxel-bleomycin, etoposide,
and cisplatin (BEP) to standard BEP in intermediate-prognosis germ-cell cancer: Intergroup Study EORTC 30983”
(J.Clin.Oncol. 30,792-799,2012)
In diesem Originalartikel wurden die Phase III-Ergebnisse einer EORTC-Phase II/III-Studie (EORTC 30983) zum Vergleich
der Wirksamkeit der Kombinationschemotherapie mit Paclitaxel/Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (T-BEP) mit der
Standardchemotherapie Bleomycin/Etoposid/Cisplatin (BEP) bei nicht vorbehandelten Patienten mit Keimzelltumoren
intermediärer Prognose im Berichtsjahr publiziert. Die Studienergebnisse zeigten, dass T-BEP mit gleichzeitiger Gabe von
G-CSF eine sichere und wirksame Therapie für diese Patientengruppe darstellt. Die primäre Analyse dieser Studie konnte
keine statistische Überlegenheit der Therapie von T-BEP über BEP in Hinblick auf Progressions-freies Überleben bei dieser
Patientengruppe zeigen. Jedoch bei Ausschluss von 7,7% nicht geeigneter Patienten ergab die Analyse aller geeigneten
Patienten eine statistisch signifikante 12%-ige Überlegenheit im 3-Jahres-Progressions-freien Überleben für T-BEP.
Abstract: Purpose: To compare the efficacy of four cycles of paclitaxel-bleomycin, etoposide, and cisplatin (T-BEP) to four cycles of
bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP) in previously untreated patients with intermediate-prognosis germ-cell cancer (GCC). Patients
and Methods: Patients were randomly assigned to receive either T-BEP or standard BEP. Patients assigned to the T-BEP group received
paclitaxel 175 mg/m²) in a 3-hour infusion. Patients who were administered T-BEP received primary granulocyte colony-stimulating factor
(G-CSF) prophylaxis. The study was designed as a randomized open-label phase II/III study. To show a 10% improvement in 3-year
progression-free survival (PFS), the study aimed to recruit 498 patients but closed with 337 patients as a result of slow accrual. Results:
Accrual was from November 1998 to April 2009. A total of 169 patients were administered BEP, and 168 patients were administered T-
BEP. Thirteen patients in both arms were ineligible, mainly as a result of a good prognosis of GCC (eight patients administered BEP; six
patients administered T-BEP) or a poor prognosis of GCC (one patient administered BEP; four patients administered T-BEP). PFS at 3
years (intent to treat) was 79.4% in the T-BEP group versus 71.1% in the BEP group (hazard ratio [HR], 0.73; CI, 0.47 to 1.13; P [log-rank
test] = 0.153). PFS at 3 years in all eligible patients was 82.7% versus 70.1%, respectively (HR, 0.60; CI: 0.37 to 0.97) and was statistically
significant (P=0.03). Overall survival was not statistically different.
Conclusion: T-BEP administered with G-CSF seems to be a safe and
effective treatment regimen for patients with intermediate-prognosis GCC. However, the study recruited a smaller-than-planned number of
patients and included 7.7% ineligible patients. The primary analysis of the trial could not demonstrate statistical superiority of T-BEP for
PFS. When ineligible patients were excluded, the analysis of all eligible patients demonstrated a 12% superior 3-year PFS with T-BEP,
which was statistically significant.
Klinische Phase III-Studien
PUBL#4) Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, Skoneczna I, De Santis M, Daugaard G, Boehle A, Chevreau C,
Paz-Ares L, Laufman LR, Winquist E, Raghavan D, Marreaud S, Collette S, Sylvester R, de Wit R:
“Randomized
phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally
advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987”
(J.Clin.Oncol. 30,1107-1113,2012)
Des Weiteren wurden im Berichtsjahr die Ergebnisse einer randomisierten Phase III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Paclitaxel/Cisplatin/Gemcitabin mit der Standardchemotherapie Gemcitabin/Cisplatin bei nicht vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Harnblasenkarzinom (EORTC Intergroup-Studie 30987) in Form einer Originalarbeit publiziert. Die Zugabe von Gemcitabin erbrachte eine höhere Responserate von 55,5% und einen Überlebensvorteil von 3,1 Monaten, jedoch ohne statistische Signifikanz zu erreichen. Neue Ansätze sind daher erforderlich, um Verbesserungen im Überleben in größerem Ausmaß bei Patienten mit unheilbarem Harnblasenkarzinom zu erreichen. Abstract: Purpose: The combination of gemcitabine plus cisplatin (GC) is a standard regimen in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer. A phase I/II study suggested that a three-drug regimen that included paclitaxel had greater antitumor activity and might improve survival. Patients and Methods: We conducted a randomized phase III study to compare paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) with GC in patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma. Primary outcome was overall survival (OS). Secondary outcomes were progression-free survival (PFS), overall response rate, and toxicity. Results: From 2001 to 2004, 626 patients were randomly assigned; 312 patients were assigned to PCG, and 314 patients were assigned to GC. After a median follow-up of 4.6 years, the median OS was 15.8 months on PCG versus 12.7 months on GC (hazard ratio [HR], 0.85; P = .075). OS in the subgroup of all eligible patients was significantly longer on PCG (3.2 months; HR, 0.82; P= .03), as was the case in patients with bladder primary tumors. PFS was not significantly longer on PCG (HR, 0.87; P= .11). Overall response rate was 55.5% on PCG and 43.6% on GC (P= .0031). Both treatments were well tolerated, with more thrombocytopenia and bleeding on GC than PCG (11.4% v 6.8%, respectively; P= .05) and more febrile neutropenia on PCG than GC (13.2% v 4.3%, respectively; P< .001). Conclusion: The addition of paclitaxel to GC provides a higher response rate and a 3.1-month survival benefit that did not reach statistical significance. Novel approaches will be required to obtain major improvements in survival of incurable urothelial cancer. PUBL#11) Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, Liberati AM, Loscertales J, Herbrecht R, Juliusson G, Postner G,
Gercheva L, Goranov S, Becker M, Fricke H-J, Huguet F, Del Giudice I, Klein P, Merkle K, Montillo M (study
participants:…Dittrich C,…):
“Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with
chronic lymphocytic leukemia: Updated results of a randomized phase III trial” (Brit.J.Haematol. 159,67-77,2012)
In einer weiterführenden Analyse der offenen, randomisierten, multizentrischen Phase III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Bendamustin, einer Substanz, die die alkylierenden Eigenschaften von Mechlorethamin mit denen des Purin-Antimetaboliten Benzimidazol vereint, mit dem Standardalkylans Chlorambucil bei unbehandelten Patienten mit fortgeschrittener chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), Binet Stadium B oder C (Knauf WU et al; J Clin Oncol 27,4378-4384,2009) wurden die Ergebnisse von Bendamustin und Chlorambucil hinsichtlich Überlebenszeit nach einer medianen Beobachtungszeit von 54 Monaten evaluiert und in Form einer Originalarbeit veröffentlicht. Als Schlussfolgerung ergab sich, dass Bendamustin signifikant wirksamer als Chlorambucil bei dieser Patientengruppe ist. Insbesondere scheint das Erreichen einer kompletten Remission oder einer objektiven Response nach Bendamustin-Therapie das Gesamtüberleben zu verlängern. Bendamustin sollte als Erstlinien-Option für CLL-Patienten, die für eine Therapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab ungeeignet sind, eingesetzt werden. Abstract: The efficacy of bendamustine versus chlorambucil in a phase III trial of previously untreated patients with Binet stage B/C chronic lymphocytic leukaemia (CLL) was re-evaluated after a median observation time of 54 months in May 2010. Overall survival (OS) was analyzed for the first time. At follow-up, investigator-assessed complete response (CR) rate (21·0% vs 10·8%), median progression-free survival (21·2 vs 8·8 months; P< 0·0001; hazard ratio 2·83) and time to next treatment (31·7 vs 10·1 months; P< 0·0001) were improved for bendamustine over chlorambucil. Overall survival was not different between groups for all patients or those <65 years, >65 years, responders and non-responders. However, patients with objective response or a CR experienced a significantly longer OS than non-responders or those without a CR. Significantly more patients on chlorambucil progressed to second/further lines of treatment compared with those on bendamustine (78·3% vs 63·6%; P=0·004). The benefits of bendamustine over chlorambucil were achieved without reducing quality of life. In conclusion, bendamustine is significantly more effective than chlorambucil in previously untreated CLL patients, with the achievement of a CR or objective response appearing to prolong OS. Bendamustine should be considered as a preferred first-line option over chlorambucil for CLL patients ineligible for fludarabine, cyclophosphamide and rituximab. Retrospektive Erfassung von prognostischen und prädiktiven Parametern PUBL#12) Königsberg R, Pfeiler G, Klement T, Hammerschmid N, Brunner A, Zeillinger R, Singer C, Dittrich C:
“Tumor characteristics and recurrence patterns in triple negative breast cancer: A comparison between younger
(<65) and elderly (>65) patients” (Eur.J.Cancer 48,2962-2968,2012)
In der im Berichtsjahr veröffentlichten Arbeit wurden klinische und klinisch-pathologische Daten von 254 Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) retrospektiv hinsichtlich Tumorcharakteristika und Patientendemographie analysiert und zwischen jüngeren (<65 Jahre) und älteren (>65 Jahre) Patientinnen mit dem Ziel der Vertiefung der Erkenntnisse über TNBC in einer älteren Patientenpopulation verglichen. Die Analyse zeigte, dass TNBC einen aggressiv wachsenden Subtyp bei älteren Patientinnen darstellt und ungeachtet des Alters eine chemotherapeutische Intervention angebracht ist. Abstract: Background: In an aging population an increasing number of breast cancers is diagnosed in elderly women. Tumor characteristics and patterns of metastasation have been extensively elucidated in younger triple negative breast cancer (TNBC) patients, but data regarding TNBC in elderly women are missing. The goal of this investigation was to compare clinical pathological characteristics of younger and elderly TNBC patients in order to assess their relevance for TNBC in an aging population. Methods: Data of TNBC patients diagnosed between 1998 and 2004 were retrospectively analyzed by computer based chart information. Baseline tumor characteristics, patient demographics and patterns of metastasation were compared between younger (<65 years) and elderly (≥65 years) TNBC patients. Results: Out of 254 TNBC patients 75.6% were <65 years and 24.4% were >65 years. Mean tumor size, tumor grade and number of positive lymph nodes did not differ significantly (p=0.865, 0.115 and 0.442, respectively) between both age groups. Distant visceral metastases occurred significantly more often than bone metastases in both age groups (p<0.001). Local recurrences, bone and secondary lymph node metastases were observed at significantly higher numbers in younger patients (p=0.035, 0.025 and 0.041, respectively). Elderly TNBC patients received significantly less chemotherapy than younger patients (p<0.001). Conclusions: TNBC of elderly patients is an aggressive breast cancer subtype claiming as much attention as TNBC in younger patients, thus warranting chemotherapeutic intervention irrespectively of age. PUBL#17) Königsberg R, Pfeiler G, Hammerschmid N, Klement T, Brunner A, Dittrich C: “Breast cancer subtypes
and outcome in elderly breast cancer patients aged 70 years and older”. 37th ESMO Congress, Vienna, 2012
(Ann.Oncol. 23 (Suppl 9),ix100,Abstr.Nr.261P,2012)
In dieser im Berichtsjahr in Form eines Abstracts erschienenen retrospektiven Analyse wurden klinische und klinisch-pathologische Daten von 274 älteren (>70 Jahre) Patientinnen mit Mammakarzinom hinsichtlich Tumorcharakteristika, Patientendemographie und Wiedererkrankungsmuster analysiert und zwischen den vier Subkategorien luminal A, luminal B, HER2 positiv und triple-negativ sowie zwischen den drei Altersgruppen (70-75, 76-80, >81 Jahre) verglichen. Die Analyse zeigte, dass Patientinnen in einem Alter von 70-75 Jahren signifikant mehr Rückfälle aufwiesen, möglicherweise aufgrund ihres geringeren Risikos, an einer anderen Todesursache zu versterben. Überdies unterstreichen die Ergebnisse die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie für alle Subkategorien von Mammakarzinom. Abstract: Background: Tumor characteristics and patterns of recurrence in luminal A, luminal B, Her2/neu positive and triple negative breast cancer (bc) patients 70 years and older are still an area of uncertainty. In this investigation clinical pathological characteristics, disease recurrence, and death were analyzed according to the 4 bc subcategories and age in pts >70 years. Methods: Data of 274 elderly bc pts. (≥70 years of age) diagnosed between 1998 and 2004 were retrospectively analyzed by computer based chart information. Baseline tumor characteristics, patient demographics and patterns of recurrence were compared between luminal A, luminal B, Her2/neu pos and triple negative bc pts and 3 age categories (70-75, 76-80, ≥81years). Results: Mean age was 76.95 years and mean time of follow-up was 52.23 months (range 0-144 months). Overall, recurrences were detected in 18.4% of pts. At the end of follow-up, 69.0% of pts were alive, 15.0% and 16.1% died from bc and from other causes, respectively (p=0.745). Median overall survival (OS) was 114.1 months (95%CI, 100.3-181.7 months). 41.1%, 20.4%, 16.1% and 12.5% of patients had luminal A, luminal B, Her2/neu pos and triple negative bc, respectively. No significant differences were found regarding recurrences according to bc subtypes (p=0.241). Triple negative bc had a significant shorter OS compared to luminal A, luminal B, and Her2/neu pos bc (72.7 months vs 124.1, 119.4, and 105.0 months, respectively (p<0.001)). Overall, 21.5% of pts received no therapy. Pts aged ≥81 years (15.8%) received significantly less (p<0.01) chemo-/ antihormonal therapy compared to pts ≤80 years. Pts aged 70-75 years (42.7%) had significantly (p=0.032) more recurrences compared to pts 76 years or older. Pts aged 70-75, 76-80, and >81 years had median OS of 116.9, 115.4, and 73.1 months, respectively. Conclusions: Pts aged 70-75 years had significantly more recurrences; perhaps due to their lower risk of death from other causes. These data emphasize the necessity to foresee all bc subgroups of the elderly for adjuvant treatment irrespective of age, but carefully considering co-morbidities, performance status, and life expectancy. Retrospektiver Vergleich von Behandlungsmodalitäten beim hepatozellulären Karzinom PUBL#7) Pinter M, Hucke F, Graziadei I, Vogel W, Maieron A, Königsberg R, Stauber R, Grünberger B, Müller C,
Kölblinger C, Peck-Radosavljevic M, Sieghart W:
“Advanced-stage hepatocellular carcinoma: Transarterial
chemoembolization versus sorafenib“ (Radiology 263,590-599,2012)
Eine im Berichtsjahr erschienene Originalarbeit hatte zum Ziel, die Effektivität zwischen transarterieller Chemoembolisation (TACE) und der Behandlung mit Sorafenib bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom zu vergleichen. Die retrospektive Analyse anhand von Daten von 97 Patienten ergab ein vielversprechendes Behandlungsergebnis für TACE bei ausgewählten Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, nämlich des Stadiums C nach BCLC. Die Verlängerung des Überlebens dürfte sich jedoch auf Patienten mit Child-Pugh class A Erkrankungen beschränken. Abstract: Purpose: To compare the efficacies of transarterial chemoembolization (TACE) and sorafenib in patients with advanced-stage hepatocellular carcinoma (HCC). Materials and Methods: The retrospective analysis of the data was approved by the institutional review board; the requirement to obtain informed consent was waived. Three hundred seventy-two patients with HCC were treated between January 1999 and December 2009. Patients with advanced HCC according to the Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging classification (Child-Pugh class A or B, Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 1-2, and/or macrovascular invasion or extrahepatic metastasis) were included in the study (n=97). Thirty-four patients underwent conventional TACE with doxorubicin plus lipiodol or TACE with drug-eluting beads; 63 patients were treated with sorafenib. Results: The median duration of sorafenib treatment was 4.6 months (95% confidence interval [CI]: 3.2, 6.0 months). The median number of TACE sessions per patient was 3 ± 2. Side effects of TACE and sorafenib were comparable to those reported in the literature. The median time to progression was similar between the two treatment groups (P= .737). The median overall survival was 9.2 months (95% CI: 6.1, 12.3 months) for patients treated with TACE and 7.4 months (95% CI: 5.6, 9.2 months) for those treated with sorafenib (P= .377). Only Child-Pugh class was associated with a better overall survival at uni- and multivariate analysis. Conclusion: TACE achieved a promising outcome in select patients with advanced HCC (BCLC stage C). Kasuistischer Bericht über Toxizität PUBL#9) Dechant C, Baur M, Böck R, Czejka M, Podczeck-Schweighofer A, Dittrich C, Christ G: “Acute reversible
heart failure caused by coronary vasoconstriction due to continuous 5-fluorouracil combination chemotherapy” (Case
Rep.Oncol. 5,296-301,2012)
Inhalt einer weiteren im Berichtsjahr verfassten Arbeit ist ein Fall über eine akute reversible transiente Herzinsuffizienz, die durch eine 5-Fluorouracil induzierte Verengung der Koronararterien bei einem Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom unter kontinuierlicher Infusion von 5-Fluorouracil in Kombination mit Leucovorin und Oxaliplatin am zweiten Tag der Medikamentengabe ausgelöst wurde. Als Schlussfolgerung aus dieser Kasuistik ergab sich, dass kardiotoxische Effekte unter kontinuierlicher Gabe von 5-Fluorouracil häufiger aufzutreten scheinen als unter Bolus-Regimen und dass daher kardialen Symptomen erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden sollte, bzw. die 5-Fluorouracil-hältige Chemotherapie sofort abgebrochen werden muss und eine kardiologische Akutversorgung stattfinden sollte. Abstract: We present the case of a 51-year-old male patient who received adjuvant chemotherapy consisting of oxaliplatin, bolus and continuous 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin after anterior resection because of locally advanced rectal cancer. Preoperative chemotherapy with capecitabine (an oral 5-FU prodrug) had been well tolerated. Two days after initiation of the first course of chemotherapy, the patient reported typical chest pain. The ECG showed ST elevations and prominent T waves in almost all leads. Due to suspicion of a high-risk acute coronary syndrome, an urgent cardiac catheterization was performed. It showed a generally reduced coronary flow with multiple significant stenoses (including the ostia of the left and right coronary artery), as well as a highly reduced left ventricular function with diffuse hypokinesia. Due to the meanwhile completely stable situation of the patient after medical acute coronary syndrome treatment, no ad hoc intervention was performed to allow further discussion of the optimal management. Thereafter, the patient remained clinically asymptomatic, without any rise in cardiac necrosis parameters; only NT-pro-BNP was significantly elevated. A control cardiac catheterization 2 days later revealed a restored normal coronary artery flow with only coronary calcifications without significant stenoses, as well as a normal left ventricular ejection fraction. Cardiovascular symptoms occurred on the second day of continuous 5-FU treatment. As cardiotoxic effects seem to appear more frequently under continuous application of 5-FU, compared to the earlier established 5-FU bolus regimens, treating medical oncologists should pay special attention to occurring cardiac symptoms and immediately interrupt 5-FU chemotherapy and start a cardiologic work-up. Epidemiologische Untersuchungen Die langjährige Kollaboration mit den Channing Laboratories, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, namentlich mit Frau PD DDr. Eva Schernhammer, einem ACR-ITR VIEnna Mitglied, führte im Berichtsjahr zu drei Veröffentlichungen in peer-reviewed Journalen. Eine widmete sich weiterführenden Untersuchungen zu Melatonin, einem Hormon mit Krebs-präventiven Eigenschaften, nämlich einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie über den Effekt von oraler Melatonin-Gabe auf Brustkrebs-assoziierte Biomarker bei postmenopausalen Frauen nach Therapie. Eine Arbeit erfasste den Zusammenhang zwischen Nachtschichtarbeit, sog. zirkadianen Genen und der Anfälligkeit für Brustkrebs, eine andere den zwischen Aufnahme von mit künstlichen Zuckerersatzmitteln und Zucker gesüßten Getränken und dem Risiko, an einem Lymphom und einer Leukämie zu erkranken. Die Analysen wurden im Rahmen von Studien, die Proben und Daten aus den großen Kohorten-Studien, der Nurses’ Health Study (NHS) und der NHSII sowie der Health Professionals Follow-up Study (HPFS) verwerteten, gemacht. PUBL#6) Schernhammer ES, Giobbie-Hurder A, Gantman K, Savoie J, Scheib R, Parker LM, Chen, WY: “A
randomized controlled trial of oral melatonin supplementation and breast cancer biomarkers” (Cancer Causes
Control. 23,609-616,2012)
Ziel dieser epidemiologischen Arbeit war, im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie einen möglichen Effekt von über vier Monate täglich oral verabreichtem Melatonin auf zirkulierende Biomarker für Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, die Brustkrebs im Frühstadium überlebt hatten und keine laufende antihormonale Therapie mehr erhielten, zu erfassen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten fehlenden Einfluss von 3mg Melatonin auf Plasmaspiegel von zirkulierendem Östradiol, Insulin-like growth factor I oder Insulin-like growth factor I-binding protein. Niedrige Östradiol-Spiegel in der Studienpopulation zu Studienbeginn könnten die Detektion eines weiteren Östradiol-erniedrigenden Effekts von Melatonin verunmöglicht haben. Abstract: We examined compliance with and the effects of melatonin supplementation on breast cancer biomarkers (estradiol, insulin-like growth factor I (IGF-1), insulin-like growth factor-binding protein 3 (IGFBP-3), and the IGF-1/IGFBP-3 ratio) in postmenopausal breast cancer survivors. In a double-blind, placebo-controlled study, postmenopausal women with a prior history of stages 0-III breast cancer who had completed active cancer treatment (including hormonal therapy) were randomly assigned to either 3 mg oral melatonin (n = 48) or placebo daily for 4 months. Plasma samples were collected at baseline and after the completion of the intervention. The primary endpoints were compliance and change in estradiol and IGF-1/IGFBP-3 levels. Ninety-five women were randomized (48 to melatonin and 47 to placebo). Eighty-six women (91%) completed the study and provided pre- and post-intervention bloods. Melatonin was well tolerated without any grade 3/4 toxicity and compliance was high (89.5%). Overall, among postmenopausal women with a prior history of breast cancer, a 4-month course of 3 mg melatonin daily did not influence circulating estradiol, IGF-1, or IGFBP-3 levels. Compliance was comparable between the two groups. Short-term melatonin treatment did not influence the estradiol and IGF-1/IGBBP-3 levels. Effects of longer courses of melatonin among premenopausal women are unknown. Low baseline estradiol levels in our study population may have hindered the ability to detect any further estradiol-lowering effects of melatonin. PUBL#13) Monsees GM, Kraft P, Hankinson SE, Hunter DJ, Schernhammer ES: “Circadian genes and breast
cancer susceptibility in rotating shift workers” (Int.J.Cancer 131,2547-2552,2012)
Eine weitere im Berichtsjahr veröffentlichte Arbeit war der Untersuchung der Hypothese, dass Gene, welche das zirkadiane System regulieren, das Brustkrebsrisiko beeinflussen könnten, besonders bei Personengruppen, die rotierende Nachtschichtarbeit ausführen, gewidmet. Insgesamt 15 Gene mit entweder bekannter Schlüsselrolle für die zirkadiane Regulierung oder aufgrund ihrer Rolle beim Metabolismus des Schlüsselmarkers im zirkadianen System, Melatonin, wurden ausgewählt und hinsichtlich möglicher Assoziationen zum Brustkrebsrisiko bei einer Kohorte von Frauen aus der NHS II getestet und mögliche Interaktionen zwischen Genotyp und Nachtschichtarbeit untersucht. Für keine der bei 1.318 Frauen untersuchten Varianten wurde ein Zusammenhang von signifikantem Ausmaß hinsichtlich des Risikos für Brustkrebs gefunden. Falls überhaupt, spielten die häufig vorkommenden, durch Nukleotid-Polymorphismus bedingten Varianten zirkadianer Gene höchstens eine marginale Rolle für das Risiko von Frauen europäischer Abstammung, an Brustkrebs zu erkranken Abstract: Rotating night shift work is associated with increased risk of breast cancer, likely via circadian disruption. We hypothesized that circadian pathway genes influence breast cancer risk, particularly in rotating night shift workers. We selected 178 common variants across 15 genes pertinent to the circadian system. Using a mixed candidate- and tag-single nucleotide polymorphism approach, we tested for associations between these variants and breast cancer risk in 1,825 women within the Nurses' Health Study II cohort and investigated potential interactions between genotype and rotating shift-work in a subset of 1,318 women. Multiple-testing-adjusted p-values were obtained by permutation (n=10,000). None of the selected variants was significantly associated with breast cancer risk. However, when accounting for potential effect modification, rs23051560 (Ala394Thr) in the largest circadian gene, Neuronal PAS domain protein 2 (NPAS2) was most strongly associated with breast cancer risk (nominal test for interaction p-value=0.0005; 10,000-permutation-based main-effects p-value among women with <24 months of shift-work=0.003). The observed multiplicative association with breast cancer risk per minor allele (A) was 0.65 (95% CI=0.51-0.82) among women with <24 months of shift-work and 1.19 (95% CI=0.93-1.54) with ≥24 months of shift-work. Women homozygous for the minor allele (AA) with >24 months of shift-work had a 2.83-times higher breast cancer risk compared to homozygous AA women with <24 months of shift-work (95% CI=1.47-5.56). In summary, common variation in circadian genes plays at most a small role in breast cancer risk among women of European ancestry. The impact of NPAS2 Ala394Thr in the presence of rotating shift-work requires further investigation. PUBL#14) Schernhammer ES, Bertrand KA, Birmann BM, Sampson L, Willett WC, Feskanich D: “Consumption of
artificial sweetener- and sugar-containing soda and risk of lymphoma and leukemia in men and women”
(Am.J.Clin.Nutr. 96,1419-1428,2012)
Eine weitere im Berichtsjahr veröffentlichte Untersuchung war der Evaluierung des möglichen Zusammenhangs zwischen der Aufnahme von mit Aspartam und Zucker gesüßten Getränken und dem Risiko, an einem Lymphom und einer Leukämie zu erkranken, bei Männern und Frauen aus der NHS und HPFS gewidmet. Die Ergebnisse dieser prospektiven Untersuchung ließen die Möglichkeit eines schädigenden Effektes eines Inhaltsstoffes von Diätsoda, wie Aspartam, auf bestimmte Krebsarten einerseits aufrecht erhalten, die inkonsistenten Zusammenhänge zwischen Geschlecht und dem Vorliegen eines erhöhten Krebsrisikos von Personen mit regelmäßigem Konsum von normalem Soda andererseits erlaubten nicht, Zufall als Erklärung dafür auszuschließen. Abstract: Background: Despite safety reports of the artificial sweetener aspartame, health-related concerns remain. Objective: We prospectively evaluated whether the consumption of aspartame- and sugar-containing soda is associated with risk of hematopoietic cancers. DESIGN: We repeatedly assessed diet in the Nurses' Health Study (NHS) and Health Professionals Follow-Up Study (HPFS). Over 22 y, we identified 1324 non-Hodgkin lymphomas (NHLs), 285 multiple myelomas, and 339 leukemias. We calculated incidence RRs and 95% CIs by using Cox proportional hazards models. Results: When the 2 cohorts were combined, there was no significant association between soda intake and risks of NHL and multiple myeloma. However, in men, ≥1 daily serving of diet soda increased risks of NHL (RR: 1.31; 95% CI: 1.01, 1.72) and multiple myeloma (RR: 2.02; 95% CI: 1.20, 3.40) in comparison with men who did not consume diet soda. We observed no increased risks of NHL and multiple myeloma in women. We also observed an unexpected elevated risk of NHL (RR: 1.66; 95% CI: 1.10, 2.51) with a higher consumption of regular, sugar-sweetened soda in men but not in women. In contrast, when sexes were analyzed separately with limited power, neither regular nor diet soda increased risk of leukemia but were associated with increased leukemia risk when data for men and women were combined (RR for consumption of >1 serving of diet soda/d when the 2 cohorts were pooled: 1.42; 95% CI: 1.00, 2.02). Conclusion: Although our findings preserve the possibility of a detrimental effect of a constituent of diet soda, such as aspartame, on select cancers, the inconsistent sex effects and occurrence of an apparent cancer risk in individuals who consume regular soda do not permit the ruling out of chance as an explanation. Übersichtsartikel PUBL#19) Porta C, Tortora G, Linassier C, Papazisis K, Awada A, Berthold D, Maroto JP, Powles T, De Santis M:
“Maximizing the duration of disease control in metastatic renal cell carcinoma with targeted agents: An expert
agreement” (Med.Oncol. 29,1896-1907,2012 (Review))
Ein im Berichtsjahr publizierter Übersichtsartikel fasst die Meinung europäischer Experten über den optimalen sequentiellen
Einsatz von Zielstruktur-gerichteten Substanzen bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom in Hinblick auf
maximale Dauer der Krankheitskontrolle zusammen.
Abstract: With six targeted agents approved (sorafenib, sunitinib, temsirolimus, bevacizumab [+interferon], everolimus and pazopanib),
many patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) will receive multiple therapies. However, the optimum sequencing approach
has not been defined. A group of European experts reviewed available data and shared their clinical experience to compile an expert
agreement on the sequential use of targeted agents in mRCC. To date, there are few prospective studies of sequential therapy. The
mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor everolimus was approved for use in patients who failed treatment with inhibitors of
vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors (VEGFR) based on the results from a Phase III placebo-controlled study;
however, until then, the only licensed agents across the spectrum of mRCC were VEGF(R) inhibitors (sorafenib, sunitinib and bevacizumab
+ interferon), and as such, a large body of evidence has accumulated regarding their use in sequence. Data show that sequential use of
VEGF(R) inhibitors may be an effective treatment strategy to achieve prolonged clinical benefit. The optimal place of each targeted agent
in the treatment sequence is still unclear, and data from large prospective studies are needed. The Phase III AXIS study of second-line
sorafenib vs axitinib (including post-VEGF(R) inhibitors) has completed, but the data are not yet published; other ongoing studies include
the Phase III SWITCH study of sorafenib-sunitinib vs. sunitinib-sorafenib (NCT00732914); the Phase III 404 study of temsirolimus vs.
sorafenib post-sunitinib (NCT00474786) and the Phase II RECORD 3 study of sunitinib-everolimus vs. everolimus-sunitinib
(NCT00903175). Until additional data are available, consideration of patient response and tolerability to treatment may facilitate current
decision-making regarding when to switch and which treatment to switch to in real-life clinical practice.

Ein im Berichtsjahr online publizierter, sich in Druck befindlicher Übersichtsartikel fasst die Höhepunkte der dritten
europäischen Konsensus-Konferenz über Diagnostik und Behandlung von Keimzelltumoren zusammen, nämlich Bewahren
des Erfolges, Reduktion der Behandlungslast und die Konzentration auf die Überlebenden.
Abstracts/Symposiumsbeiträge
Im Berichtszeitraum wurden vier Abstracts verfasst.
Der eine der im Berichtsjahr verfassten Abstracts befasst sich mit der Bedeutung des Body mass-Index für die Wirksamkeit
von Zoledron-Säure bei prämenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen (PUBL#15), der
andere mit der Analyse von Subgruppen von älteren Mammakarzinompatientinnen in Hinblick auf deren Outcome
(PUBL#17). Ein weiterer Abstract ist eine Abhandlung über den Einsatz von neuen Substanzen in der systemischen
Behandlung des epithelialen Ovarialkarzinoms (PUBL#18). Ein Abstract analysiert die Bedeutung der Auswahl der
Zielstruktur für den Erfolg einer neuen Substanz im Rahmen der frühen Medikamentenentwicklung (PUBL#16).
Buchbeiträge
Ein im Berichtsjahr publizierter Buchbeitrag (PUBL#23) handelt neurologische Komplikationen bei systemischen
Krebserkrankungen ab; ein weiterer (PUBL#24) stellt einen Leitfaden für das richtige Vorgehen in der Behandlung des
metastasierten Harnblasenkarzinoms in der Praxis dar.
Zehn Originalarbeiten waren im Berichtszeitraum in Vorbereitung. Zehn Studien/Untersuchungen wurden ausgewertet und deren Ergebnisse analysiert. Die Inhalte der im Berichtszeitraum in Vorbereitung befindlichen Manuskripte umfassen eine Untersuchung zur Validierung eines einfachen Assays zur Quantifizierung von Metaboliten von Capecitabin, eine pharmakokinetische Untersuchung von Erlotinib und seinem Hauptmetaboliten OSI420 bei einem Patienten mit schwer gestörter Leberfunktion, eine Phase I-Studie mit kombinierter Strahlen- und Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Übergangszellkarzinom der Harnblase, deren Tumor inoperabel ist oder die für eine Operation ungeeignet sind, eine Phase I/II-Studie zur Erfassung der maximal tolerablen Dosis und der Dosis-limitierenden Toxizitäten von präoperativ verabreichtem Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Radiotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, eine Phase I-Eskalations-Studie mit dem Aurora-Kinase B Inhibitor BI 831266 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, eine Phase II-Studie zur Wirksamkeit von Pemetrexed allein sowie in Kombination mit Erlotinib als Second-line Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom, eine Untersuchung zur Langzeitremission einer Patientin mit HER2/neu positivem primärem Mammakarzinom unter Therapie mit zwei monoklonalen Antikörpern sowie eine Kosteneffektivitäts-Analyse von adjuvanten, Cyclophosphamid enthaltenden Regimens in der Behandlung von Mammakarzinom sowie eine epidemiologische Untersuchung zum Effekt von Melatonin auf Schlafgewohnheiten, Stimmung und Hitzewallungen bei Überlebenden nach Brustkrebs und eine zur möglichen Assoziation von rotierender Nachtschichtarbeit und Lungenkrebs-Risiko bei Frauen. Auflistung der Publikationen 2012

Publizierte Arbeiten
Publizierte Arbeiten (peer-reviewed)
1)
De Santis M, Bellmunt J, Mead G, Kerst JM, Leahy M, Maroto P, Gil T, Marreaud S, Daugaard G, Skoneczna I, Collette S, Lorent J, de Wit R, Sylvester R: “Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC Study 30986”. J.Clin.Oncol. 30,191-199,2012 Bachner M, Loriot Y, Gross-Goupil M, Zucali PA, Horwich A, Germa-Lluch JR, Kollmannsberger C, Stoiber F, Fléchon A, Oechsle K, Gillessen S, Oldenburg J, Cohn-Cedermark G, Daugaard G, Morelli F, Sella A, Harland S, Kerst M, Gampe J, Dittrich C, Fizazi K, De Santis M: “2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) for postchemotherapy seminoma residual lesions: A retrospective validation of the SEMPET trial”. Ann.Oncol. 23,59-64,2012 de Wit R, Skoneczna I, Daugaard G, De Santis M, Garin A, Aass N, Witjes AJ, Albers P, White JD, Germa-Lluch JR, Marreaud S, Collette L: “Randomized phase III study comparing paclitaxel-bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP) to standard BEP in intermediate-prognosis germ-cell cancer: Intergroup Study EORTC 30983”. J.Clin.Oncol. 30,792-799,2012 Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, Skoneczna I, De Santis M, Daugaard G, Boehle A, Chevreau C, Paz-Ares L, Laufman LR, Winquist E, Raghavan D, Marreaud S, Collette S, Sylvester R, de Wit R: “Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987”. J.Clin.Oncol. 30,1107-1113,2012 Zambetti M, Mansutti M, Gomez P, Lluch A, Dittrich C, Zamagni C, Ciruelos E, Pavesi L, Semiglazov V, De Benedictis E, Gaion F, Bari M, Morandi P, Valagussa P, Gianni L: “Pathological complete response rates following different neoadjuvant chemotherapy regimens for operable breast cancer according to ER status, in two parallel, randomized phase II trials with an adaptive study design (ECTO II)”. Breast Cancer Res.Treat. 132,843-851,2012 Schernhammer ES, Giobbie-Hurder A, Gantman K, Savoie J, Scheib R, Parker LM, Chen, WY: “A randomized controlled trial of oral melatonin supplementation and breast cancer biomarkers”. Cancer Causes Control. 23,609-616,2012 Pinter M, Hucke F, Graziadei I, Vogel W, Maieron A, Königsberg R, Stauber R, Grünberger B, Müller C, Kölblinger C, Peck-Radosavljevic M, Sieghart W: “Advanced-stage hepatocellular carcinoma: Transarterial chemoembolization versus sorafenib“. Radiology 263,590-599,2012 Dittrich C, Solska E, Manikhas A, Eniu A, Tjulandin S, Anghel R, Musib L, Frimodt-Moller B, Liu Y, Krejcy K, Láng I: “A phase II multicenter study of two different dosages of pemetrexed given in combination with cyclo-phosphamide as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic breast cancer”. Cancer Invest. 30,309-316,2012 Dechant C, Baur M, Böck R, Czejka M, Podczeck-Schweighofer A, Dittrich C, Christ G: “Acute reversible heart failure caused by coronary vasoconstriction due to continuous 5-fluorouracil combination chemotherapy”. Case Rep.Oncol. 5,296-301,2012 Mross K, Dittrich C, Aulitzky WE, Strumberg D, Schutte J, Schmid RM, Hollerbach S, Merger M, Munzert G, Fleischer F, Scheulen ME: “A randomized phase II trial of the Polo-like kinase inhibitor BI 2536 in chemo-naїve patients with unresectable exocrine adenocarcinoma of the pancreas – a study within the Central European Society Anticancer Drug Research (CESAR) collaborative network”. Brit.J.Cancer 107,280-286,2012 Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A, Liberati AM, Loscertales J, Herbrecht R, Juliusson G, Postner G, Gercheva L, Goranov S, Becker M, Fricke H-J, Huguet F, Del Giudice I, Klein P, Merkle K, Montillo M (study participants:…Dittrich C,…): “Bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: Updated results of a randomized phase III trial”. Brit.J.Haematol. 159,67-77,2012 Königsberg R, Pfeiler G, Klement T, Hammerschmid N, Brunner A, Zeillinger R, Singer C, Dittrich C: “Tumor characteristics and recurrence patterns in triple negative breast cancer: A comparison between younger (<65) and elderly (>65) patients”. Eur.J.Cancer 48,2962-2968,2012 Monsees GM, Kraft P, Hankinson SE, Hunter DJ, Schernhammer ES: “Circadian genes and breast cancer susceptibility in rotating shift workers”. Int.J.Cancer 131,2547-2552,2012 Schernhammer ES, Bertrand KA, Birmann BM, Sampson L, Willett WC, Feskanich D: “Consumption of artificial sweetener- and sugar-containing soda and risk of lymphoma and leukemia in men and women”. 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(Review) Editorial / Letter to the Editor 21) Königsberg R, Dittrich C: “How transferable are recommendations of the era of treating conventionally defined breast cancer for the era of molecularly characterized breast cancer?” Gland Surg. 1,156-158,2012 (Editorial/Perspective) Stenzl A, Cowan NC, De Santis M, Kuczyk MA, Merseburger AS, Ribal MJ, Sherif A, Witjes A, Lebret T: “Reply to Santhanam Sundar’s letter to the editor (RE: Stenzl A, Cowan NC, De Santis M, Kuczyk MA, Merseburger AS, Ribal MJ, Sherif A, Witjes JA: “Treatment of muscle-invasive and metastatic bladder cancer: Update of the EAU Guidelines”. Eur.Urol. 59,1009-1018,2011)”. Eur.Urol. 62,e45-e46,2012 (Letter to the Editor) Steiger D, Dittrich C: “General oncology and neurological complications”. 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European Thoracic Oncology Master Class – Module 1: From Preclinical to Phase II Programs, Turin, 2012 Dittrich C: “Planung und Durchführung klinischer Phase II-Studien“. Kurzfassungen zum 15. Seminar „Methodik klinischer Prüfung in der Onkologie“ der Deutschsprachig-Europäischen Schule für Onkologie (DESO) in Zusammenarbeit mit der Angewandten Krebsforschung – Institution für Translationale Forschung Wien (ACR-ITR VIEnna) und dem Ludwig Boltzmann Institut für Angewandte Krebsforschung (LBI-ACR VIEnna) – LB Cluster Translational Oncology unter Beteiligung der Austrian Society of Oncology Pharmacy (ASOP), Wien, 2012

Source: http://www.acr-itr-vienna.at/download/text/116/ACR-ITR%20VIEnna_Publikationen-2012.pdf

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