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Modulo no 4

Efectos Adversos de la Terapia Antirretroviral
Dr. Raúl Gutiérrez Rodríguez, Dr. Leslie Soto Arquiñigo
Médicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana
Cayetano Heredia
Glóbulos rojos en condiciones de anemia
Los efectos adversos han sido reportados con el uso de casi todos los antirretrovirales y son una de las condiciones por las cuales se cambian los esquemas de tratamiento y por la que se observa poca adherencia por parte de los pacientes. Por ejemplo hay cohortes de pacientes que han presentado cerca del 50% de eventos adversos clínicos y 25% de alteraciones laboratoriales durante el tratamiento antirretroviral. En la actualidad, es un verdadero reto el saber diferenciar entre las consecuencias de la infección por VIH y la toxicidad de las drogas usadas en su tratamiento. Sin embargo, la experiencia ganada con el uso de combinaciones de agentes antirretrovirales ha conducido al reconocimiento de los efectos adversos de los mismos. Estos incluyen: - Toxicidad Mitocondrial: incluyendo acidosis láctica, hepatotoxicidad, pancreatitis y neuropatía periférica. - Anormalidades Metabólicas: redistribución grasa y cambios en la composición corporal, hiperlipidemia, hiperglicemia, resistencia a la insulina, osteopenia, osteoporosis y osteonecrosis. - Eventos hematológicos adversos: anemia, neutropenia, trombocitopenia. - Reacciones alérgicas: rash cutáneo, reacciones de hipersensibilidad Mientras cada clase de drogas está asociada con toxicidades específicas, la interacción entre los agentes anti-retrovirales y sus interacciones con otras drogas utilizadas en el manejo de las complicaciones VIH/SIDA pueden resultar en alteraciones de la farmacocinética y ocurrencia adicional de toxicidad por drogas. Los efectos adversos en muchos casos fueron vistos en estudios previos a la comercialización de los fármacos, mientras que otros se observaron luego del uso de los mismos en grandes poblaciones y por un periodo largo de tiempo. El reconocimiento temprano de los eventos adversos de los fármacos antirretrovirales nos permitirá hacer los cambios necesarios en forma temprana y se evitará así la no adherencia de los pacientes a los mismos. Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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ACIDOSIS LACTICA

La hiperlactatemia crónica y moderadamente asintomática (con niveles de ácido láctico entre 2.1-5.0 mmol/L) es relativamente frecuente en pacientes que reciben INTRs, con una incidencia aproximada de 15-35%, usualmente luego de un período de tratamiento mayor de 06 Mecanismo celular por el cual se forma el lactato meses. De otro lado, la hiperlactatemia sintomática es menos común (reportada en 0.2-2.5% de pacientes adultos) y el síndrome de esteatosis hepática y acidosis láctica es raro. En un estudio de cohorte en pacientes adultos que recibían INTRs en la Universidad Johns Hopkins entre 1989 y 1994, la incidencia de síndrome de acidosis láctica y esteatosis hepática fue 0.13%. En otro estudio realizado en Francia, en una cohorte de 964 pacientes adultos seguidos entre 1997 y 1999, la incidencia de hiperlactatemia sintomática fue 0.8% por año para todos los pacientes, y 1.2% para aquellos que recibían Estavudina (d4T) dentro del tratamiento. Aunque la acidosis láctica ha sido descrita asociada al uso de INTRs, el tratamiento con Didanosina (ddI) y/o d4T estaría más asociado con este síndrome. La acidosis láctica y esteatosis hepática son asociadas a disfunción mitocondrial secundaria inducida por el tratamiento con INTR. Estas drogas tienen una afinidad variable por la Gamma Polimerasa del DNA Mitocondrial, siendo su potencia inhibitoria in vitro en orden descendente: Zalcitabina, Didadonisna, Estavudina, Zidovudina, Lamivudina, Abacavir y Tenofovir. La inhbición del DNA mitocondrial resulta en inhibición de su replicación con alteración de la síntesis de enzimas de la cadena respiratoria, deterioro de la fosforilación oxidativa y depleción de los niveles de ATP. Cuando una célula es incapaz de generar energía mediante la fosforilación oxidativa, se produce respiración anaerobia vía conversión de piruvato hacia lactato en el citoplasma. Esto resulta en una producción excesiva de iones hidrógeno, lo que conduce primero a una acidosis celular y luego sistémica, si no es controlada. La depuración del lactato ocurre normalmente a través del hígado y los riñones, pero si la producción es excesiva o los órganos tienen una función alterada pre-existente, se genera acúmulo de lactato y de iones hidrógeno. Así, se produce una sobreproducción como baja utilización del lactato. La esteatosis ocurre de manera secundaria a la inhibición de la oxidación de los ácidos grasos, produciéndose un exceso en la producción grasa del hígado con acúmulo de lípidos en forma de microvesículas. Los factores de riesgo para desarrollo de acidosis láctica y esteatosis hepática incluyen: género femenino, alto índice de masa corporal, hepatitis crónica C, raza negra, uso de d4T, uso prolongado de INTR, deficiencia adquirida de Riboflavina o Tiamina y posiblemente embarazo. Sin embargo, no existe una estrategia ideal para predecir quienes desarrollarán acidemia Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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Cuadro Clínico:
La instalación puede ser aguda o subaguda. Puede ocurrir
temprana (un mes post-tratamiento) o tardíamente (20 meses post-tratamiento), con un promedio de instalación de 04 meses. Los síntomas iniciales de acidosis láctica son variables e inespecíficos. Un síndrome clínico prodrómico puede incluir: fatiga generalizada, debilidad, mialgias, síntomas gastrointestinales (náusea, vómitos, diarrea, dolor abdominal, hepatomegalia, anorexia y pérdida repentina e inexplicable de peso), respiratorios (taquípnea y diseña) y neurológicos (debilidad motora, síndrome semejante a Guillian-Barré o debilidad neuromuscular ascendente). Pueden observarse signos de disfunción hepática que incluyen hepatomegalia dolorosa, ascitis y encefalopatía. No es frecuente encontrar ictericia y las transaminasas hepáticas están levemente elevadas. La acidosis láctica se asocia a esteatosis hepática en un 69% y a pancreatitis en un 22%, siendo la primera un hallazgo común en los estudios por imágenes o por biopsia de hígado, pudiendo ocurrir necrosis hepática en los casos fulminantes. Las pruebas de laboratorio incluyen hiperlactatemia (AL>5mmol/L), bicarbonato bajo, anion gap elevado (>16), acidosis sistémica (pH arterial <7.35), niveles elevados de transaminasas, CPK, LDH, lipasa y amilasa. Niveles de lactato >10 mmol/L se asocian a mortalidad >80%. La tomografía puede demostrar hepatomegalia y esteatosis hepática.
Evaluación y Monitoreo:
No se recomienda el monitoreo de rutina en
pacientes asintomáticos. Los pacientes con elevaciones moderadas de
niveles arteriales o venosos de lactato (2.1 a 5.0 mmol/L) con niveles
normales de bicarbonato, son por lo general asintomáticos y es raro que
desarrollen progresión hacia acidosis láctica. Así, la hiperlactatemia moderada en pacientes asintomáticos no identifica a pacientes en riesgo de desarrollo de esteatosis hepática o acidosis láctica. Se recomienda la medición de lactato solamente en pacientes que presentan clínica y laboratorio consistentes con acidosis láctica. La clínica incluye: instalación reciente de fatiga extrema, dolor abdominal inespecífico, pérdida repentina de peso, náusea y vómitos inexplicables, neuropatía periférica, dísnea repentina. El laboratorio incluye: evaluación del nivel de bicarbonato, anión gap, gases arteriales, niveles de amilasa, lipasa (la pancreatitis puede acompañar a la acidosis láctica severa) y de transaminasas (esteatosis hepática y necrosis pueden acompañar a acidosis láctica severa). Se consideran elevados a los niveles de lactato entre 2-5 mmol/L y necesitan correlacionarse con la clínica. Un nivel de lactato >5mmol/L en presencia de cuadro clínico o un nivel >10 mmol/L, independientemente de la clínica, establece el diagnóstico de acidosis láctica asociada a INTR.
Manejo:
En los pacientes sintomáticos pero con hiperlactatemia <5mmol/L,
es razonable continuar con el tratamiento INTR, monitorizando
regularmente los niveles de lactato. En pacientes con acidosis láctica
(lactato >10 mmol/L) y pacientes sintomáticos con lactato entre 5 a 10
mmol/L, debe descontinuarse el tratamiento antirretroviral. El tratamiento
es de soporte e incluye fluidos endovenosos y soporte respiratorio. Estudios no controlados reportan mejoría de acidosis láctica con el uso de dosis altas Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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de Tiamina, Riboflavina, así como de Vitaminas C, E y K y L-carnitina y Coenzima Q. Luego de descontinuar TARGA, los niveles de lactato retornan a lo normal luego de 3 meses. Sin embargo, los síntomas asociados a acidosis láctica pueden continuar o incluso empeorar por mayor tiempo. Una vez observada la mejoría de los síntomas se puede reiniciar TARGA. Aún no se cuenta con datos suficientes como para sugerir un esquema sin INTRs (ejemplo: 2 IPs y 1 INNTR) o con nuevos INTR (preferentemente Abacavir o Tenofovir y
posiblemente AZT y 3TC). En ambos casos la administración debe ser con
mucha cautela con monitorización cercana, incluso con determinación
mensual de lactato durante por lo menos 3 meses.

HEPATOTOXICIDAD

En pacientes que reciben TARGA, puede ocurrir una elevación de transaminasas con o sin hepatitis clínica hasta en 14-20%. El diagnóstico diferencial es complicado dado que es común observar anormalidades de la función hepática en el curso de la infección por VIH, co-infección por virus de hepatitis B o C, infecciones oportunistas, consumo de alcohol, interacciones medicamentosas o hepatotoxicidad inducida por otras drogas. La toxicidad hepática se ha reportado por el uso de INTRs, INNTRs e IPs. Los agentes INNTRs se asocian con varios tipos de hepatotoxicidad incluyendo elevación asintomática de transaminasas (usualmente al inicio del tratamiento y rara vez de instalación tardía) así como reacción de hipersensibilidad con hepatitis. En la mayoría de estudios NVP se asocia a mayor hepatotoxicidad en comparación a EFV o DLV. En 6-13% de casos puede observarse una elevación asintomática de transaminasas, mientras que una hepatitis sintomática puede ocurrir en 4-5% de los pacientes. La hepatitis sintomática asociada al uso de NVP se desarrolla durante las primeras 6-18 semanas de tratamiento y puede estar asociada a síntomas como rash, fiebre e hipotensión. Se observa con mayor frecuencia en mujeres con CD4>250 cels/mL y hombres con conteo CD4>400 cels/mL. Los pacientes con co-infección por virus de hepatitis B o C también muestran riesgo elevado. Rara vez este síndrome evoluciona hacia insuficiencia hepática y muerte en días y la progresión del problema puede continuar incluso después de retirada la NVP. En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad severa asociada a NVP la indicación es la suspensión permanente de su administración. La ictericia tiene bajo significado clínico. Puede observarse en 7-8% de pacientes tratados con IDV o ATV. Es importante tener en cuenta que la mejoría del estado inmunológico logrado por TARGA puede tener un efecto contrario sobre el curso de una infección por hepatitis en pacientes con co- infección por virus B o C, efecto atribuido a reconstitución inmune mediada Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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por aumento rápido de células citotóxicas que conducen a destrucción inmuno-mediada de hepatocitos infectados por virus B o C.
Monitoreo:
Las anormalidades de la pruebas hepáticas pueden ocurrir en
cualquier momento durante el tratamiento. Los pacientes con elevación
temprana de transaminasas (durante las primeras 6 semanas) deben ser
monitorizados de cerca para excluir la posibilidad de hipersensibilidad a la
droga (ejm. ABC o NVP). Así mismo, si la elevación de transaminasas ocurre
meses post inicio de tratamiento, es prudente considerar la ocurrencia de
acidosis láctica o esteatosis hepática.

Manejo:
Algunos expertos recomiendan descontinuación de TARGA cuando
se observa aumento >10 veces el límite superior normal de las enzimas hepáticas. Es importante notar que la clínica de una insuficiencia hepática puede progresar rápidamente y requiere cuidados intensivos. No se recomienda reiniciar la droga asociada al problema ni mucho menos establecer un reto en las dosis de re-administración.

LIPODISTROFIA

En los últimos años se ha tomado cada vez más conciencia de los cambios en el hábito corporal de los pacientes con infección por VIH. Este síndrome se observó por primera vez en 1995 - 1996 después de la introducción de los inhibidores de la proteasa, y se caracteriza por la acumulación de grasa central (o visceral) en el cuello “joroba o jiba de búfalo”, (adiposidad dorsocervical), pecho y abdomen (adiposidad visceral o central) y atrofia de la grasa en la cara, miembros y glúteos. Debido a la coincidencia temporal en la aparición de los cambios en la grasa corporal y el uso de inhibidores de la proteasa del VIH, muchos asumieron que los inhibidores de la proteasa eran la causa de la lipodistrofía y otros propusieron un papel para los inhibidores de la transcriptasa inversa. Los cambios corporales ocurren gradualmente con un impacto evidente luego de meses de iniciado el TARGA. Los estudios sobre la lipodistrofía asociada al VIH se han complicado por la falta de una definición uniforme del padecimiento. La lipodistrofía parece ser bastante común; en algunas series se encuentra que hasta 50% (3-84%) de los pacientes tienen alteraciones en la distribución de grasa corporal. Los estudios sugieren que hay varios síndromes separados pero concluyentes de acumulación y atrofia de grasa. En general, parece ser que los cambios en la grasa corporal son de etiología multifactorial. Se han asociado con mayor riesgo para desarrollar lipodistrofía a diversos factores con el incremento en la edad de los pacientes, el uso de Estavudina, el empleo de cualquier inhibidor de la proteasa y varias características clínicas, demográficas, inmunológicas y Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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virológicas, así como la duración y severidad de la infección por VIH. No se dispone, a la fecha, de un tratamiento eficaz para la lipodistrofía. La sustitución de inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa por inhibidores de la proteasa mejora los valores de lípidos en sangre, pero no revierte los cambios en el hábito corporal. Aunque no siempre es el caso, la lipohipertrofia se asocia a resistencia e insulina más que la lipoatrofia. Esta (con o sin acúmulo central de grasa) está más asociada con niveles bajos de adiponectina, mas no con resistencia a la insulina. El uso de IPs, en especial Indinavir; ha sido implicado en la patogénesis de lipohipertrofia y resistencia a la insulina. Los IPs y los INTRs pueden interferir con la diferenciación de los pre-adipocitos hacia adipocitos y, el efecto combinado es diferente que el efecto causado por cada droga por sí sola. Luego, la resistencia a la insulina y los cambios en el metabolismo lipídico (todos relacionados a la lipodistrofia) han sido asociados mediante mecanismos diferentes con Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir, Efavirenz, sobre excreción de Testosterona, inflamación asociada a Interleuquina 6 y secreción inapropiada de hormona de
crecimiento. También se ha vinculado a la disfunción mitocondrial (asociada
a uso de INTRs) como causa implicada en el desarrollo de síndrome de
lipodistrofia.
Tratamiento: Las anormalidades metabólicas y en menor grado, el
acúmulo central de grasa, puede ser parcialmente revertido al cambiar el
tratamiento de IPs hacia NVP o EFV, aunque tal cambio puede alterar la
viremia y debe tomarse con cautela. Debido a la asociación de lipoatrofia
con el uso de INTRs, el evitar esquemas que contengan d4T o
combinaciones ddI+d4T pueden también ayudar. Otras intervenciones
experimentales incluyen medicación sensibilizante de insulina tal como el
uso de Metformina y agentes tiazolidinedionas, hormonas que incluyen
hormona de crecimiento y cirugía.

HIPERGLICEMIA Y RESISTENCIA A LA INSULINA

En pacientes bajo tratamiento antirretroviral se ha reportado resistencia a la insulina sin hiperglicemia en ayunas, hiperglicemia en ayunas asintomática, instalación reciente de diabetes mellitus y exacerbaciones de diabetes pre- asociado estas alteraciones con combinaciones que incluían agentes IPs. La incidencia de hiperglicemia es de 3-17% con una instalación promedio en 60 días luego de iniciado el tratamiento. La resistencia a insulina se asocia a un incremento de los ácidos grasos y es una alteración comúnmente asociada a lipodistrofia, y en algunos pacientes puede asociarse a Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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Para pacientes con diabetes mellitus sintomática se encuentran estudios en realización que evalúan el beneficio de cambio de agentes dentro de una combinación (ej. IP por NVP, EFV o ABC) y los datos definitivos aún no se
encuentran disponibles. Cuando es requerido se recomienda el uso de
sensibilizantes de insulina.

OSTEOPENIA y NECROSIS AVASCULAR (Fémur)

Hay cada vez más reportes de osteopenia y necrosis avascular entre los pacientes con infección por VIH. Particularmente asombroso entre éstos son los numerosos reportes de necrosis avascular bilateral, usualmente de la cabeza del fémur. Debido al pequeño tamaño de las series reportadas, el papel de los factores de riesgo en la patogénesis de este síndrome es asociativo, en el sugerido que el tratamiento con IPs está También es importante mencionar que se han reportado casos en pacientes que nunca han recibido tratamiento antirretroviral, lo que sugiere que puede haber otros factores que contribuyan al padecimiento. Un mecanismo postulado para la disminuída densidad mineral ósea (DMO) debido a tratamiento con IPs, es la inhibición de la enzima hepática citocromo P450, la cual media el metabolismo de la vitamina D. Sin embargo, los cambios en la DMO también se han observado en pacientes VIH+ que reciben TARGA sin IPs, incluyendo esquemas con Tenofovir o Estavudina en combinación con Lamivudina y Efavirenz. En estos casos se ha observado además niveles elevados de lactato, lo que sugeriría una toxicidad mitocondrial posiblemente asociada a uso de INTRs. La osteoporosis ha sido asociada a disfunción mitocondrial en pacientes varones jóvenes sin infección por VIH, alguno de los cuales presentó hiperlactatemia asintomática.

ENFERMEDAD CORONARIA E HIPERLIPIDEMIA

Las alteraciones del metabolismo lipídico, particularmente observadas en
pacientes que reciben IPs, se evidencian por niveles elevados de colesterol total, triglicéridos (TGL) y colesterol-LDL (LDL-c) y disminución de colesterol HDL (HDL-c). Los mecanismos propuestos para la asociación a uso de IPs incluyen anormalidades en el metabolismo del ácido retinoico, depuración inadecuada de lípidos, adipogénesis alterada, anormalidades de las apolipoproteínas y aumento de síntesis hepática de TGL, ácidos grasos y esterol. Una de las preocupaciones más importantes sobre las complicaciones a largo plazo de la enfermedad por VIH y su tratamiento es la posibilidad de enfermedad coronaria aterosclerótica. Desde hace algún tiempo se sabe que la infección por VIH (aún sin tratamiento antirretroviral) induce un estado pro-aterosclerótico con reducción del nivel de HDL-c. El uso de Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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medicamentos antirretrovirales en especial los inhibidores de la proteasa, pero también los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa, se acompañan frecuentemente de elevaciones del nivel de colesterol total y de triglicéridos. Utilizando las ecuaciones de riesgo de Framingham, los análisis recientes en estudios disponibles sugieren que hay un incremento en el riesgo de infarto de miocardio o angina inestable entre los individuos adultos infectados con VIH en tratamiento con IPs, en comparación con individuos no infectados.

Tratamiento:
El tratamiento de la hiperlipidemia entre los pacientes con
VIH se complica por la posibilidad de interacciones entre medicamentos
(ejemplo: el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fibratos y sus
interacciones con los inhibidores de la proteasa). De hecho, se han reportado casos de rabdomiolisis severa entre personas infectadas con VIH que estaban recibiendo inhibidores de la proteasa con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Es necesario tener en cuenta que estas interacciones a nivel de las isoenzimas del P450 producen niveles altos de estatinas lo que se asociaría a ocurrencia de hepatotoxicidad, toxicidad muscular esquelética y rabdomiolisis. Agentes como NVP y EFV son inductores de CYP3A y pueden disminuir significativamente las concentraciones de estatinas. Luego de adecuado abordaje de cambios en estilos de vida y con evidencia de persistencia de colesterol total >200 mg/dL o LDL-c >130 mg/dL, en especial con una historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura o 2 o más factores de riesgo (incluyendo el hábito de fumar), sugiere inicio de tratamiento hipolipemiante. Por su escasa influencia de CYP3A, la pravastatina es la droga de elección (así como la atorvastatina a dosis reducidas) para el tratamiento de la hiperlipidemia en los pacientes infectados por VIH. Conforme aumenta la supervivencia de las personas infectadas por VIH, aumentan también la posibilidad de que aparezcan las complicaciones de la hiperlipidemia. Finalmente, los beneficios del tratamiento para el VIH (así como de las terapias para controlar los efectos adversos del medicamento) deben balancearse mediante una evaluación individual de los posibles
riesgos.

Efectos Adversos de los Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa
Reversa

1.- Abacavir
Ziagen®, Trizivir® (ABC+ZDV+3TC), Epzicom® (ABC + 3TC)

Hipersensibilidad
: se presenta en el 5% de los pacientes. Los síntomas
pueden ser fatales, incluyen fiebre, rash, náusea, vómitos, malestar general
o fatiga, pérdida de apetito, síntomas respiratorios tales como dolor de
garganta, sensación de falta de aire.
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2.- Didanosina
Videx®, Videx EC®
Pancreatitis. Reportado de 1% al 9%, siendo fatal en 6%. La mayoría de
los casos fueron asociados con ddI/d4T con o sin uso de hidroxiurea
(fármaco nunca más utilizado). Los factores de riesgo para pancreatitis
asociada a ddI incluyen insuficiencia renal, abuso de alcohol obesidad
mórbida, historia de pancreatitis, hipertrigliceridemia, colelitiasis, colangio
pancreatografía retrógrada endoscópica, uso concomitante con d4T,
hidroxiúrea, alopurinol o pentamidina
Neuropatía periférica: con dolor , sensación de adormecimiento y/ o
parestesia en las extremidades. Se presentan con una frecuencia de 5% a
12% y se incrementa con el uso concomitante de d4T o hidroxiúrea. LA
ocurrencia es con el uso prolongado entre 2 a 6 meses del inicio de la
terapia con ddI.
Hepatitis: con elevación de transaminasas.
Intolerancia gástrica: náusea, diarrea
Otros: También puede causar rash, supresión de médula ósea,
hiperuricemia, hipokalemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, neuritis óptica
y cambios retinales. Como miembro de los INTR puede causar acidosis
láctica y esteatosis hepática.
3.- Emtricitabina
Emtriva®, Truvada (FTC + TDF)® (aún no disponible en el Perú)
Toxicidad mínima. Puede causar nausea, diarrea, cefalea, astenia o rash.
Cerca del 1% de los pacientes descontinúan la droga por efectos adversos.
Como miembro de los INTR puede causar acidosis láctica y esteatosis
hepática. Hiperpigmentación de la piel, de presentarse es leve.

4.- Lamivudina

Epivir®, Combivir® (ZDV + 3TC), Epzicom® (ABC + 3TC), Trizivir®
(ZDV+3TC+ABC)
Toxicidad mínima, puede presentar: cefalea, náuseas, diarrea, dolor
abdominal e insomnio. No hay datos clínicos que se le asocie con algún
efecto adverso específico. En pacientes pediátricos se ha visto casos de
pancreatitis asociado a lamivudina.
Como miembro de INTR puede causar acidosis láctica y esteatosis hepática.


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5.- Estavudina
Zerit®
Toxicidad mitocondrial: acidosis láctica con esteatosis hepática,
neuropatía periférica y lipoatrofia. Es el INTR asociado a la mayoría de
casos de acidosis láctica.
Acidosis láctica, los pacientes se presentan con náusea, vómitos, dolor
abdominal, fatiga, disnea y pérdida de peso, usualmente entre el 1 al 20
mes de utilización de la droga. Se evidencia un incremento en el lactato
sérico, usualmente con GAP elevado y CPK, TGP, LDH. Debe descontinuarse
la droga si se sospecha esta entidad, en los casos leves se debe de cambiar
por otra droga de la misma familia con menor toxicidad mitocondrial (ABC,
3TC, FTC, TDF)
Neuropatía periférica: Frecuencia 5% a 15% hasta 24% en alguna serie.
Se incrementa más con el uso de ddI o ddI + hidroxiúrea (no utilizado en la
actualidad). Se presenta entre el 2 a 6 meses de utilizarlo, se resuelve si se
suspende la droga rápidamente. La presencia de neuropatía por VIH es una
contraindicación para utilizar esta droga dentro del esquema antirretroviral
Síndrome de Debilidad Neuromuscular asociado a VIH: es un
síndrome de debilidad motora ascendente similar al Guillain-Barré descrito
en un número pequeño de pacientes.
Otros eventos: infrecuentes, cefalea, intolerancia gástrica con diarrea o
úlceras esofágicas. Se puede encontrar macrocitosis sin consecuencias.
6.- Tenofovir
Viread®, Truvada (FTC + TDF)® (aún no disponible en el Perú)
Intolerancia gástrica

Nefrotoxicidad, puede causar daño renal con características clínicas del
síndrome de Fanconi, hipofosfatemia, hipouricemia, proteinuria, glucosuria
glicemica y en algunas casos insuficiencia renal. LA incidencia es menor con
TDF que con otros nucleósidos.
Otros: astenia, cefalea, diarrea, náusea, vómito y flatulencia. Como
miembro de los INTR puede causar acidosis láctica y esteatosis hepática.
7.- Zalcitabina
Hivid®

Neuropatía, su mayor efecto adverso. Se presenta entre el 17% a 31%.
Es más frecuente que con ddI o d4T. Se presenta entre el segundo al sexto
mes de tratamiento. Se resuelve si se descontinúa tempranamente la
droga, con su uso frecuente es irreversible y requiere narcóticos
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Estomatitis y úlceras esofágicas aftosas: visto entre 2% a 4%, resuelve
con el uso continuo de la droga

Pancreatitis: En <1% de los pacientes, pero frecuente en pacientes con
historia previa de pancreatitis o niveles de amilasa elevada cuando se inicia
el tratamiento.
Rash: Es común entre el día 10 al 14 de tratamiento, se resuelve
espontáneamente
Reacciones por ser INTR: acidosis láctica con esteatosis hepática. Esta
droga puede estar asociada con el mayor grado de toxicidad mitocondrial.

8.- Zidovudina

Retrovir®, Combivir® (ZDV+3TC), Trizivir® (ABC+ZDV+3TC).
Pacientes pueden presentar intolerancia gástrica, disgeusia, insomnio,
astenia, malestar general y/o cefalea, que son relacionados con la dosis. La
mayoría de los pacientes son tratados como sintomáticos.
Supresión de médula ósea. Relacionado a la reserva ósea, dosis y
duración del tratamiento y estadio de la enfermedad. La anemia se
presenta entre las semanas 4 a 6, usualmente acompañada de neutropenia
la que se presenta entre las semanas 12-14. Debe descontinuarse la droga
y seguir las normas de manejo de anemia.
Miopatía: Complicación relacionada con la dosis posiblemente debido a
toxicidad mitocondrial. Se presenta con debilidad en miembros inferiores,
glúteos, CPK y LDH elevado. La respuesta a la descontinuación de AZT
ocurre entre la 2 a 4 semanas.
Macrocitosis: Aparece en promedio en la cuarta semana del uso de ZDV
en casi todos los pacientes y nos sirve como marcador indirecto de
adherencia a la droga.

Hepatitis:
con incremento reversible de transaminasas.

Reacciones por ser INTR:
acidosis láctica con esteatosis hepática
asociado principalmente con ddI y d4T, y en menor grado con ZDV
Decoloración de uñas: aparece entre las semanas 2 a 6.


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Efectos Adversos de los Inhibidores No Nucleósidos de la
Transcriptasa Reversa



1.- Delavirdina
Rescriptor®
Rash: Notado en 18% de los pacientes, 4% requiere descontinuación de la
droga. Rash acompañado de fiebre, compromiso mucoso, dolor, artralgias
requiere descontinuación inmediata.
Otros: Puede presentarse además cefalea e incremento de los niveles de
transaminasas


2.- Efavirenz

Sustiva®, Stocrin®

Rash: aproximadamente ocurre entre el 15% al 27%, requiriéndose la
descontinuación de la droga en 1% a 2%, comparado con 7% de Nevirapina
y 4.3% de Delavirdina
Sistema Nervioso Central: Se presenta hasta en 52% de los pacientes,
pero requiere descontinuación de la droga en 2% al 5%. Los síntoma se
presenta al primer día y resuelven entre la segunda a cuarta semana.
Incluye confusión, pensamientos anormales, alteración en la concentración,
despersonalización, sueños anormales, mareos. También se reportan
somnolencia, insomnio, alucinaciones, amnesia y euforia
Hay efectos aditivos con la ingesta de alcohol u otra droga psicoactiva.
Hiperlipidemia: se asocia con aumento de triglicéridos y colesterol en
algunos estudios
Falso positivo en prueba urinaria para marihuana.

Incremento de niveles de transaminasas: Se ha observado una
elevación de 5 veces los valores normales entre el 2% a 8%. El
incremento se observa en la co-infección con hepatitis C o el uso
concomitante de drogas hepatotóxicas.
La hepatotoxicidad es menos frecuente y menos severa que con el uso de
Nevirapina.
Se ha demostrado que es Teratogénico en monos.


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3.- Nevirapina
Viramune®
Contraindicado como tratamiento inicial en mujeres con recuento de CD4
basal >250 células/mL, y varones con CD4 basal >400 células/mL. No
debe ser utilizado como profilaxis post exposición en pacientes HIV
negativos

Rash: Se presenta en 17% de los pacientes, requiriendo descontinuación
de la droga el 7% de los pacientes. Debe descontinuarse la droga si el
paciente presenta fiebre, ampollas, compromiso mucoso, conjuntivitis,
edema, artralgias o malestar general. Incluye Síndrome Stevens Jonson y
Necrosis epidérmica toxica (NET). Los esteroides no parecen ser efectivos
en el tratamiento de las lesiones.
Hepatotoxicidad: Ocurre en las primeras 6 semanas, es una reacción de
hipersensibilidad y puede estar acompañada de rash, eosinofilia, síntomas
sistémicos. Mayormente ocurre en mujeres con recuento de CD4 basal
>250 células/mL, y varones con CD4 basal >400 células/mL, la asociación
con un recuento alto implicaría un mecanismo inmune involucrado.

Efectos Adversos de los Inhibidores de Proteasas
Los de Inhibidores de Proteasa presentan una serie de eventos adversos
que comparten en común los miembros de esta familia. Estos son:
Lipodistrofia (cambios metabólicos y de grasas)
Hepatotoxicidad (daño hepático) Hiperglicemia Hiperlipidemia Incremento de sangrado en pacientes con hemofilia Osteopenia u osteoporosis (pérdida de masa ósea) Alteraciones gastrointestinales (náusea, vómitos y diarrea)
1.- Amprenavir
Agenerase® (aún no disponible en el Perú)

Son infrecuentes e incluye hepatotoxicidad reversible, intolerancia
gastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, náusea, vómitos, pérdida de
cabello reversible, reacciones de hipersensibilidad (rash, prurito, fiebre),
neutropenia reversible, toxicidad de SNC (cefalea, mareos)
La formulación oral contiene propilenglicol, contraindicado en mujeres
gestantes, niños menores de 4 años, pacientes con insuficiencia hepática y
renal, pacientes tratados con disullfiram o metronidazol.
Presenta también las reacciones adversas comunes a todos los IPs
Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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2.- Atazanavir
Reyataz®
Hiperbilirrubinemia indirecta: Causa hiperbilirrubinemia indirecta
relacionada a la inhibición de la UDP-Glucoronil Trasnferasa-1A1, sin
consecuencia clínica pero puede causar ictericia.
Ocasionalmente causa náuseas, vómitos, dolor abdominal, rash,
incremento en las transaminasas.
Presenta también las reacciones adversas comunes a todos los IPs
excepto hiperlipidemia

Aunque poco frecuente se ha reportado alteraciones en el segmento PR y
QT, por lo que se debe evitar su uso con drogas que alteran la conducción
cardiaca (diltiazem, verapamilo, claritromicina).

3.- Fosamprenavir

Lexiva® (aún no disponible en el Perú)
Rash dérmico: visto entre el 12% a 33% de los pacientes, que requiere la
descontinuación de la droga en <1%. Debe evitarse en pacientes con
alergia a las sulfas por el contenido que ésta tiene, aunque no se ha visto
mayor toxicidad en pacientes alérgicos en los estudios clínicos.
Intolerancia gástrica: Nausea, vómito, diarrea y/o dolor abdominal visto
hasta en 40% de los pacientes, siendo severo en el 5% a 10% de los casos

Hepatotoxicidad: se ve un incremento de TGP 5 veces mayor que el valor
normal en el 6% a 8% de los pacientes
Presenta también las reacciones adversas comunes a todos los IPs


4.- Indinavir
Crixivan®

Nefrolitiasis: +/- hematuria: Visto en 10% a 28% de los pacientes
depende de la duración del tratamiento, edad y profilaxis de ingesta de
agua. La causa de cristalización de la droga es la deshidratación y niveles
altos en sangre. Los cristales de Indinavir se pueden detectar hasta en
60% de los pacientes. En un estudio la frecuencia de cólico renal, dolor en
flanco, hematuria y/o insuficiencia renal fue 8.3/100 pacientes año. Los factores de riesgo que se encontraron fue el bajo peso, masa corporal promedio baja, en regímenes con más de 1,000 mg de Indinavir. Los factores que no parecen estar involucrados son el recuento de CD4 y el pH urinario. Debido a que se puede presentar nefrolitiasis, se recomienda al paciente una ingesta de agua entre 1.5 a 2 litros por día Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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Nefrotoxicidad: Se ha encontrado piuria en 35% de pacientes, con
albuminuria y hematuria y cristales de Indinavir. Cerca del 25% de
pacientes con piuria presentó elevación de creatinina sérica que persistió
por más de 3 meses luego de la descontinuación de la droga. Nefritis
intersticial con piuria e insuficiencia renal se ha reportado en 2% de casos.
Además se han presentado: alopecia, intolerancia gástrica.
Presenta también las reacciones adversas comunes a todos los IPs
5.- Lopinavir + ritonavir
Kaletra®

Diarrea: Las reacciones adversas más comunes son las gastrointestinales,
y la diarrea se presenta con moderada severidad en el 15% a 25%.
Transaminasemia: A las 72 semanas se presenta una elevación de
transaminasas en >5 veces el valor normal entre el 10% y 12% de los
pacientes.
Presenta también las reacciones adversas comunes a todos los IPs

6.- Nelfinavir

Viracept®
Diarrea: Alrededor de 10% a 30% de 1500 recipientes de esta droga han
reportado diarreas y/o deposiciones semilíquidas.

Presenta también las reacciones adversas comunes a todos los IPs
7.- Ritonavir
Norvir®
Los eventos adversos mayormente reportados son los
gastrointestinales: náuseas, diarrea, vómitos, anorexia, dolor abdominal, disgeusia. En ocasiones se han presentado parestesias centrales y periféricas, astenia.
Hepatotoxicidad: Se presenta con mayor frecuencia y severidad con
Ritonavir que con los otros inhibidores de proteasas cuando las
transaminasas están elevadas, con leve incremento en la co infección con
Hepatitis B o C.

Presenta también las reacciones adversas comunes a todos los IPs


Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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8.- Saquinavir


Invirase® (cápsula dura) y Fortovase® (cápsula blanda)
Intolerancia gástrica con náuseas, dolor abdominal, diarrea. Esta
intolerancia se presenta en 5% - 15% con Invirase, y en un 20% - 30%
con Fortovase.

Además: cefalea, toxicidad hepática, hipoglicemia en pacientes con DBM2.
Presenta también las reacciones adversas comunes a todos los IPs. Sin
embargo, Saquinavir parece tener menos efectos sobre los lípidos
comparados con los otros inhibidores de proteasa

Efectos Adversos de los Inhibidores de Fusión

Enfuvirtide
Fuzeon® (no disponible en el Perú)

Reacciones locales: Presenta dolor (9%), eritema (32%), prurito (62%),
induración (89%) y nódulos o quistes (26%) requiriendo descontinuación en
3%
Eventos ocasionales: Neumonía bacteriana (4.68 eventos/100 pacientes)
Eventos poco frecuentes: Hipersensibilidad con rash, náuseas, vómitos,
escalofríos, fiebre, hipotensión e transaminasas elevadas, glomérulo
nefritis, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia, fiebre, hiperglicemia,
síndrome Guillan-Barré, parálisis del sexto par craneal, elevación de amilasa
y lipasa.



A continuación, y para finalizar esta revisión, se hará un resumen de los
efectos adversos que los diferentes antirretrovirales presentan.


Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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Tabla resumiendo los eventos adversos de los antirretrovirales

Evento adverso
Antirretroviral
APV,f-APV, ABC, ZDV, ddI, IDV, LPV/r, ATV Uso de antirretrovirales. Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt. Universidad Peruana Cayetano Heredia
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Bibliografía

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Source: http://www.adisif.org.mx/.cm4all/iproc.php/efectos%20adversos%20version%20final.pdf?cdp=a

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