Fabrazyme_bijsl_nl_herdruk

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Fabrazyme, 35 mg, poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Er zijn geen in-vitro-metabolisme-onderzoeken uitgevoerd. Gezien de wijze waaropagalsidase bèta wordt gemetaboliseerd, is het onwaarschijnlijk dat door cytochroom- 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
P450 gemedieerde geneesmiddeleninteracties zullen plaatsvinden.
Elke flacon Fabrazyme bevat nominaal 35 mg agalsidase bèta. Na reconstitutie met 7,2 Fabrazyme mag niet worden toegediend samen met chloroquine, amiodaron, benoqui- ml water voor injecties bevat elke flacon Fabrazyme 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalsidase ne of gentamicine vanwege een theoretische kans op een inhibitie van intracellulaire bèta. De gereconstitueerde oplossing moet verder worden verdund (zie sectie 6.6).
Agalsidase bèta is een recombinante vorm van humaan α-galactosidase en wordtgeproduceerd door middel van recombinant DNA-technologie in Chinese Hamster 4.6 Zwangerschap en borstvoeding
Ovarium cellen. Zowel de aminozuurvolgorde van de recombinante vorm als de nucle- Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van agalsidase bèta bij zwangere otide volgorde die daarvoor codeert, zijn identiek aan de natuurlijke vorm van α-galac- Proefdieronderzoek wijst niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de ontwik- keling van het embryo/de foetus (zie sectie 5.3).
3. FARMACEUTISCHE VORM
Fabrazyme mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie.
Mogelijk wordt agalsidase bèta in de moedermelk uitgescheiden. Omdat er geengegevens beschikbaar zijn over effecten in pasgeborenen die via moedermelk aan 4. KLINISCHE GEGEVENS
agalsidase bèta zijn blootgesteld, wordt aanbevolen tijdens gebruik van Fabrazymegeen borstvoeding te geven.
4.1 Therapeutische indicaties
Fabrazyme is geïndiceerd voor langdurige enzym-substitutietherapie bij patiënten met 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen
een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry (tekort aan α-galactosidase A). Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en ophet vermogen om machines te bedienen. 4.2 Dosering en wijze van toediening
Een behandeling met Fabrazyme moet onder toezicht staan van een arts die ervaring 4.8 Bijwerkingen
heeft met de behandeling van patiënten met de ziekte van Fabry of andere aangeboren De bijwerkingen die in verband met Fabrazyme toegediend met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht zijn gemeld bij in totaal 58 patiënten die maximaal 12 maanden zijn De aanbevolen dosis Fabrazyme is 1 mg/kg lichaamsgewicht om de 2 weken toege- behandeld, staan beschreven in de onderstaande tabel per orgaancategorie en frequentie diend als intraveneuze infusie. Voor nadere aanwijzingen, zie sectie 6.6.
(zeer vaak: > 10%, vaak: 5-10%). De bijwerkingen waren meestal licht tot matig van aard. Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) omde kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te maken. Nadat de tolerantie bij de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd. Bij patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast.
Afwijkende visus, afwijkende traanafscheiding Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd met patiënten met leverinsufficiëntie. De veiligheid en werkzaamheid van Fabrazyme bij kinderen jonger dan 16 jaar enpatiënten ouder dan 65 jaar zijn niet vastgesteld en voor dergelijke patiënten kan momenteel geen dosering worden aanbevolen.
4.3 Contra-indicaties
Ademhalingsstelsel-, borstkas- mediastinumaandoeningen Levensbedreigende overgevoeligheid (anafylactische reactie) tegen de werkzame stof of Bronchospasmen, beklemd gevoel op de keel 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
Naar verwachting zullen bij bijna alle patiënten bij de geadviseerde aanvangsdosis IgG-antilichamen tegen agalsidase bèta ontstaan, meestal binnen 3 maanden na aan- vang van de behandeling. Na een behandeling van maximaal twee jaar vertoonde 63% Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen van de patiënten bij wie het bestaan van antilichamen was aangetoond, een significan- te afname van de antilichaamtiter. Bij de overige patiënten (37%) nam de antilichaam- titer na een zekere tijd niet verder af.
Bij een beperkt aantal patiënten zijn IgE-antilichamen aangetoond. Bij twee van deze Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen patiënten heeft daarna zonder gevolgen provocatie met Fabrazyme plaatsgehad en is temperatuur, koorts, oedeem van de extremiteiten Bij patiënten met antilichamen tegen agalsidase bèta bestaat er een grotere kans op Pijn op de borst, vermoeidheid, pijn, asthenie, infusiegerelateerde bijwerkingen, waarbij een dergelijke bijwerking is gedefinieerd als elke infusiegerelateerde bijwerking die optreedt tijdens de infusie of vóór het einde vande dag waarop een infusie heeft plaatsgevonden. (Zie sectie 4.8.). Dergelijke patiëntendienen voorzichtig te worden behandeld wanneer opnieuw agalsidase bèta aan hen Aanvankelijk ondervond ongeveer de helft van de patiënten infusiegerelateerde bij- werkingen. Deze bijwerkingen bestonden voornamelijk uit koorts/koude rillingen.
Overige symptomen bestonden uit lichte tot matige dyspneu, een beklemmend gevoel Aanvankelijk ondervond ongeveer de helft van de patiënten infusiegerelateerde op de keel, benauwdheid op de borst, roodheid van het gezicht, pruritus, urticaria, bijwerkingen (zie sectie 4.8). Tijdens het fase-3-onderzoek en het daarbij behorende oedeem van het gezicht, angioneurotisch oedeem, rhinitis, bronchoconstrictie, vervolgonderzoek zijn infusiegerelateerde bijwerkingen behandeld door de infusie- tachypneu en/of piepende en hijgende ademhaling, een matig hoge bloeddruk, lage snelheid te verlagen en de patiënten vooraf met antihistamines, paracetamol, ibuprofen bloeddruk, tachycardie en hartkloppingen, buikpijn, misselijkheid en braken, infusie- en/of corticosteroïden te behandelen.
gerelateerde pijn, waaronder pijn aan de extremiteiten, myalgie en hoofdpijn.
Zoals bij elk intraveneus eiwitproduct kunnen overgevoeligheidsreacties optreden. De infusiegerelateerde bijwerkingen werden behandeld door verlaging van de De patiënten die bij behandeling met agalsidase bèta tijdens klinische onderzoeken infusiesnelheid gecombineerd met de toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire lichte of matige overgevoeligheidsreacties ondervonden, zijn met de behandeling door- geneesmiddelen (NSAID’s), antihistamines en/of corticosteroïden. Na maximaal 2 jaar gegaan na verlaging van de infusiesnelheid (~ 0,15 mg/min; 10 mg/uur) en een voor- ondervond minder dan 37% van de patiënten infusiegerelateerde bijwerkingen.
behandeling met antihistamines, paracetamol, ibuprofen en/of corticosteroïden.
De meeste van deze bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de vorming Een klein aantal patiënten heeft bijwerkingen ondervonden die wijzen op type I van IgG-antilichamen en/of complementactivering. Bij een beperkt aantal patiënten overgevoeligheid. Als ernstige allergische of anafylactische reacties optreden, moet zijn IgE-antilichamen aangetoond. Bij twee van deze patiënten heeft daarna zonder onmiddellijke stopzetting van de toediening van Fabrazyme worden overwogen en gevolgen provocatie met Fabrazyme plaatsgehad en is de behandeling voortgezet.
moet met een gepaste behandeling worden begonnen. De huidige medischestandaarden voor een noodbehandeling dienen in acht te worden genomen. 4.9 Overdosering
Het effect van een behandeling met Fabrazyme op de nieren is mogelijk beperkt bij Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd. In klinische studies zijn doses patiënten met vergevorderde nierziekte.
van maximaal 3 mg/kg lichaamsgewicht gebruikt.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de potentiële effecten van Fabrazyme opverminderde vruchtbaarheid te beoordelen. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Uit preklinische gegevens blijkt geen bijzonder risico voor mensen op basis van onder- Farmacotherapeutische categorie: Product voor spijsverteringskanaal en stofwisseling - zoeken naar de veiligheid van het geneesmiddel, de toxiciteit van enkelvoudige doses, Enzymen, ATC-code: A16AB04 agalsidase bèta.
de toxiciteit na herhaalde toediening en de embryonale/foetale toxiciteit. Er zijn geenonderzoeken uitgevoerd aangaande andere ontwikkelingsstadia. Kans op genotoxische De ziekte van Fabry is een erfelijke, heterogene en multisystemische lysosomale stape- en carcinogene effecten wordt niet verwacht.
lingsziekte die zowel mannen als vrouwen treft. De ziekte wordt gekenmerkt door eentekort aan α-galactosidase. Verminderde of afwezige activiteit van α-galactosidase leidt 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS
tot ophoping van GL-3 in veel celtypen waaronder endotheel- en parenchymcellen,wat uiteindelijk leidt tot een levensbedreigende klinische verslechtering als gevolg van 6.1 Lijst van hulpstoffen
nier-, hart- en cerebrovasculaire complicaties. Met behulp van enzym-substitutiethera- pie zal de enzymactiviteit zo ver hersteld worden dat het ophopende substraat in de orgaanweefsels wordt geklaard; hierdoor wordt de progressieve achteruitgang van de functie van deze organen voorkomen, gestabiliseerd of teruggedrongen voordat eronherstelbare schade optreedt.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Na intraveneuze infusie wordt agalsidase bèta snel uit de circulatie afgevoerd en door In verband met het ontbreken van onderzoek naar verenigbaarheid mag dit geneesmid- de lysosomen van de vasculaire endotheelcellen en van de parenchymcellen opgeno- del niet samen met andere geneesmiddelen in dezelfde infusie worden gemengd.
men, waarschijnlijk via de receptoren voor mannose-6-fosfaat, mannose en asialogly-coproteïne. 6.3 Houdbaarheid
De werkzaamheid en de veiligheid van Fabrazyme werd beoordeeld in één doserings- onderzoek en twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij zowel man-nelijke als vrouwelijke patiënten. Bij het onderzoek voor het vaststellen van de juiste 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
dosering werden de effecten van 0,3; 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de Bewaren bij 2 °C – 8 °C (in de koelkast). twee weken en van 1,0 en 3,0 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal in de twee dagenbeoordeeld. Bij alle doses was een verlaging van het GL-3-niveau waargenomen in de Gereconstitueerde en verdunde oplossingen nieren, het hart, de huid en het plasma. Klaring van GL-3 uit het plasma vond plaats op Vanuit microbiologisch gezichtspunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt.
een dosisafhankelijke wijze, maar was minder consistent bij een dosis van 0,3 mg/kg Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de opslag tijdens gebruik en condities lichaamsgewicht. Bovendien waren infusiegerelateerde bijwerkingen dosisafhankelijk.
vóór gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en daarbij mag een periode van24 uur bij 2 °C – 8 °C niet worden overschreden.
Bij het eerste placebogecontroleerde klinische onderzoek was Fabrazyme effectief inhet klaren van GL-3 uit het vasculair endotheel van de nieren, na een behandeling van 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
20 weken. Deze klaring werd bereikt bij 69% (20/29) van de met Fabrazyme behandel-de patiënten, maar bij geen van de placebopatiënten (p<0,001). Deze bevinding werd Fabrazyme 35 mg wordt geleverd in doorzichtige 20 ml-flacons van type I-glas. De verder ondersteund door een statistisch significante afname van GL-3-stapeling in de sluiting bestaat uit een stop van gesiliconiseerd butylrubber en een aluminium afsluiter nieren, het hart en de huid als totaal en in de organen afzonderlijk bij patiënten die met agalsidase bèta waren behandeld vergeleken met placebopatiënten (p<0,001). Verpakkingsgrootten: 1, 5 en 10 flacons per doos.
Deze resultaten zijn bevestigd door een tussentijdse analyse van een open-label Het kan voorkomen dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
vervolgonderzoek volgend op het placebogecontroleerd onderzoek. Tijdens ditvervolgonderzoek werd, gedurende een aanvullende periode van 18 maanden, 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking
Fabrazyme toegediend aan de patiënten van beide gerandomiseerde groepen. Bij 98% Het poeder voor concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie moet met water van de 48 patiënten waarover informatie beschikbaar is, is GL-3-klaring uit het voor injecties worden gereconstitueerd, verdund met 0,9% natriumchlorideoplossing vasculair endotheel van de nieren bereikt.
voor intraveneuze infusie en moet vervolgens door middel van intraveneuze infusie De gemiddelde nierfunctie, beoordeeld aan de hand van de glomerulaire filtratiesnel- heid en de serumcreatinineconcentraties, is stabiel gebleven tijdens een behandeling Bepaal het aantal flacons dat moet worden gereconstitueerd op basis van het gewicht van de individuele patiënt, en haal het benodigde aantal flacons uit de koelkast om ze Hoewel gedurende de eerste zes maanden een verbetering in de pijnscore is waarge- nomen, gebeurde dit zowel bij de placebogroep als bij de groep die was behandeld met Elke flacon Fabrazyme is slechts voor eenmalig gebruik.
het werkzame bestanddeel.Gedurende een behandelingsperiode tot twee jaar trad ereen numerieke maar geen statistisch significante verbetering op in de scores voor dekwaliteit van leven. Daarom kunnen er momenteel geen conclusies over de invloed Pas een aseptische methode toe.
van enzym-substitutietherapie op pijn en de kwaliteit van leven worden getrokken. Er Reconstitutie
zijn geen systematische onderzoeken uitgevoerd om de invloed van substitutietherapie Reconstitueer elke flacon Fabrazyme 35 mg met 7,2 ml water voor injecties; voorkom op de neurologische tekenen en symptomen van de ziekte te beoordelen.
dat water voor injecties met kracht op het poeder terechtkomt en voorkom door voor- Het GL-3 niveau in plasma normaliseerde snel bij behandeling.
zichtig mengen dat de oplossing gaat schuimen. Het gereconstitueerde volume is 7,4 Er werd een ander dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 82 patiënten uit- ml, dat 5mg enzym/ml bevat, en ziet eruit als een heldere, kleurloze oplossing. De pH gevoerd om vast te stellen of Fabrazyme de mate van het optreden van een nier-, hart- van de gereconstitueerde oplossing is ongeveer 7,0.
of cerebrovasculaire aandoening of overlijden, reduceert. De mate van klinische Inspecteer vóór verdere verdunning de gereconstitueerde oplossing in elke flacon visu- gebeurtenissen was aanzienlijk lager bij de met Fabrazyme behandelde patiënten, ver- eel op vaste deeltjes en verkleuring. Gebruik geen flacons die vaste deeltjes of verkleu- geleken met de placebobehandelde patiënten (risicovermindering = 53% intent-to-treat ring vertonen. Het verdient aanbeveling de flacons na reconstitutie onmiddellijk te ver- populatie (p=0,0577); risicovermindering = 61% per-protocol populatie (p=0,0341).
dunnen. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd over- Dit resultaat was consistent voor nier-, hart- en cerebrovasculaire gebeurtenissen.
De resultaten van deze onderzoeken wijzen erop dat een Fabrazyme behandeling met Verdunning
een dosis van 1 mg per kg lichaamsgewicht om de twee weken klinisch baat biedt op De gereconstitueerde oplossing bevat 5 mg agalsidase bèta per ml. Neem 7,0 ml (gelijk de belangrijkste klinische uitkomsten bij patiënten met een vroeg en met een gevorderd aan 35 mg) van de gereconstitueerde oplossing op uit elke flacon en voeg de opgeno- stadium van de ziekte van Fabry. Omdat deze ziekte langzaam voortschrijdend is, kan men volumes samen. Verdun vervolgens de samengevoegde volumes met 0,9% natri- een vroege detectie en behandeling essentieel zijn om het beste effect te verkrijgen.
umchlorideoplossing voor intraveneuze infusie tot een aanbevolen eindvolume van500 ml. Meng de infusievloeistof voorzichtig.
5.2 Farmacokinetische gegevens
Toediening
Na intraveneuze toediening van agalsidase bèta met doses van 0,3 mg, 1 mg en 3 mg/kg Aanvankelijk mag de infusiesnelheid niet hoger zijn dan 0,25 mg/min (15 mg/uur) om lichaamsgewicht namen de AUC-waarden ten opzichte van de dosis meer dan evenredig de kans op het optreden van infusiegerelateerde bijwerkingen zo klein mogelijk te toe als gevolg van een verminderde klaring, wat wijst op een verzadigde klaring. De eli- maken. Nadat de tolerantie in de patiënt is vastgesteld, mag de infusiesnelheid bij minatiehalfwaardetijd was dosisafhankelijk en varieerde van 45 tot 100 minuten.
opeenvolgende infusies geleidelijk worden verhoogd.
Na intraveneuze toediening van agalsidase bèta met een infusietijd van ca. 300 minu-ten en met een dosis van 1 mg/kg lichaamsgewicht elke veertien dagen varieerden de 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
gemiddelde maximale plasmaconcentraties (C Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Nederland.
AUC varieerde van 370 tot 780 µg.min/ml. V varieerde van 0,12 tot 0,57 l/kg, de plasmaklaring varieerde van 1,7 tot 4,9 ml/min/kg en de gemiddelde eliminatiehalf-waardetijd varieerde van 80 tot 120 minuten. 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Agalsidase bèta is een eiwit en wordt naar verwachting metabolisch afgebroken door middel van hydrolyse van peptiden. Daarom wordt niet verwacht dat een gestoordeleverfunctie in een klinisch significante mate invloed zal hebben op de farmacokinetiek 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
van agalsidase bèta. Eliminatie van agalsidase bèta via de nieren wordt gezien als een klaringsweg van ondergeschikt belang.
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Source: http://www.lysomed.be/hcp/fabry/Fabrazyme_bijsluiter_NL_RCA.pdf