Fase conoscitiva

TRATTAMENTO DEL DEFICIT ERETTILE NEUROGENO:PASSATO E PRESENTE

G.Lombardi, G.Del Popolo
Servizio di Neuro-Andrologia Unità Spinale di Firenze
INTRODUZIONE
Prima della pubblicazione di Talbot era diffusa l’opinione che nei pazienti con lesione
midollare (LM) la funzione erettile peniena e la fertilità fossero irreversibilmente
pregiudicate. La sua relazione del 1949 basata su l’interrogazione ed osservazione su 200
pazienti maschi con LM riportò che una percentuale di questi pazienti avevano rapporti
sessuali completi.1
IL PASSATO: FASE CONOSCITIVA PRE-FARMACOLOGICA

Studi successivi hanno confermato la capacità erettile dei pazienti con LM.2 Bors e Comarr
evidenziarono l’influenza del livello e del grado della lesione sulla funzione erettile ed
eiaculatoria. Comarr osservò che i pazienti con lesione incompleta avevano più probabilità
di mantenere la capacità di penetrazione rispetto a pazienti con lesioni complete, inoltre i
pazienti con lesione del motoneurone superiore avevano percentualmente più erezioni
reflessogene, piuttosto che erezione psicogene. Al contrario, i pazienti con lesione del
motoneurone inferiore avevano spesso erezione psicogene, ma non avevano erezione
reflessogene.3
Il rapporto fra tipo di erezione e livello di lesione midollare fu chiarito da uno studio di
Chapelle su 149 pazienti con SCI completa. L’erezione reflessogena era presente se il
livello lesionale era al di sopra di D10-D12, mentre l’erezione psicogena si manifestava se
la lesione midollare era caudale a D12. 4

DISPOSITIVI MECCANICI
Sebbene i dispositivi meccanici siano stati descritti per la prima volta all'inizio del
novecento, non sono stati molto utilizzati nella pratica clinica fino agli anni '80. Inoltre, una
appropriata valutazione scientifica della loro efficienza è stata in qualche modo ostacolata
dal fatto che i dati esistenti erano nelle mani dei loro produttori.
Il più semplice di questo dispositivo consiste in un anello elastico che può essere applicato
alla base del pene dopo che è stata raggiunta una erezione. In tal modo si produce una
compressione venosa, per cui il sangue rimane intrappolato nel pene mantenendo
l'erezione.Tale ausilio è indicato nei pazienti con recupero post-lesionale dell’arco riflesso
sacrale. Altro dispositivo meccanico è il Synergist Erection System. Si tratta di uno
strumento simile ad un profilattico fatto di silicone morbido, che viene posizionato sul pene
prima del rapporto. Attaccato a questo vi è un tubo sottile che permette l'aspirazione
dell'aria quando lo strumento è stato posizionato sul pene, creando una pressione
negativa all'interno inducendo un’erezione passiva del pene. E’ necessaria una adeguata
lubrificazione, sia all’interno che all’esterno del dispositivo prima della
penetrazione.Questo dispositivo, tuttavia, provocava un certo numero di disturbi, quali
fastidio a livello vaginale ed irritazione del pene. Per tale motivo è stato abbandonato a
favore del cosiddetto “vacuum device”.
I vacuum systems sono dispositivi costituiti da un cilindro trasparente che viene messo
intorno al pene e tenuto fermamente contro il pube per ottenere una adeguata tenuta
d’aria. Attaccato a questo cilindro c’è un meccanismo per pompare fuori l’aria e produrre il
vuoto che facilita l’afflusso di sangue nel pene. Infine, vi è l’anello di costrizione o di
tensione che viene infilato nel cilindro mentre si crea il vuoto e viene poi fatto scivolare
sulla base del pene. L’emodinamica di un dispositivo vacuum differisce da una normale
erezione perché con il vuoto non si realizza un reale rilassamento della muscolatura liscia
vascolare o dei corpi cavernosi.5 In Italia, i vacuum systems, non hanno raggiunto il
successo dei paesi anglosassoni.6.Le cause sono da imputare alla scarsa accettazione per
motivi culturali, la letteratura ha riportato che un loro uso continuativo di almeno 6 mesi
comportava una riduzione di efficacia nel mantenere l’erezione.7-8 Inoltre tali dispositivi
implicano una buona destrezza manuale ed infine hanno un costo che spesso non era
rimborsabile.
CHIRURGIA PER LA DISFUNZIONE ERETTILE: PROTESI
Tra la fine degli anni ’70 fino a metà degli anni ’80 ebbero una certa diffusione, anche in
Italia, l’impianto intracavernoso di protesi di silicone semi-rigide e successivamente di
quelle malleabili tipo AMS 600 o AMS 650. 9-10.Tuttavia, la presenza di complicanze più
frequenti nei pazienti con SCI, quali: l’infezione, erosioni da infezione o da migrazione del
serbatoio dai corpi cavernosi, errori di misurazione dovuta all’insufficiente dilatazione
distale dei corpi cavernosi, con il conseguente impianto di una protesi troppo corta
determinando un inadeguato supporto del glande penieno con la formazione del SST
(Supersonic Transport Aircraft), per la rassomiglianza con il famoso Concorde, ha
drasticamente limitato l’impiego della protesi solo in pazienti Non Responders alle terapie
intracavernose o ai dispositivi meccanici.
FARMACI VASOATTIVI PER VIA INTRACAVERNOSA

L’introduzione nei primi anni ‘80 di una terapia basata sull’iniezione intracavernosa ha
rivoluzionato il trattamento della disfunzione erettile DE in quanto per la prima volta era
possibile fornire un trattamento farmacologico efficace ad un significativo numero di
pazienti mielosi con DE. Brindley e Virag osservarono che l’iniezione di papaverina nei
corpi cavernosi del pene poteva indurre un’erezione in pochi minuti.11 Da questo momento
la riabilitazione sessuale faceva, concretamente, parte dell’intero programma riabilitativo
del paziente con SCI. L’approccio farmacologico doveva iniziare dopo almeno 6 mesi dalla
lesione midollare perché un trattamento precoce rischiava di mascherare un recupero
della funzione sessuale residua.
La papaverina, oppiode capace di rilassare le cellule muscolari liscie dei corpi cavernosi, è
stato il primo farmaco ampiamente usato per iniezioni intracavernose nei pazienti con SCI.
La terapia intracavernosa ha determinato la necessità di creare Ambulatori Andrologici
all’interno delle Unità Spinali in modo che il paziente potesse effettuare un training di 3-4
sedute a cadenza settimanale per apprendere lui stesso o la partner la corretta tecnica
dell’iniezione e per stabilire il dosaggio minimo efficace, riducendo gli effetti collaterali tipo
il priapismo.Tramite l’ambulatorio andrologico venivano effettuati i controlli sugli effetti
della terapia a breve, medio e lungo termine (follow-up). La papaverina con dosaggio
variabile (3/40 mg) comportava tuttavia la presenza di possibili effetti collaterali precoci:
erezioni prolungate o priapismo, dolore al pene in caso di lesione incomplete, ecchimosi
ed ipotensione e complicanze tardive come la possibile insorgenza di fibrosi dei corpi
cavernosi dovuta secondo l’ipotesi più accreditata alla precipitazione in microcristalli della
papaverina che, solubile in soluzione acida, precipita al fisiologico PH dei corpi cavernosi.
Sviluppo di molecole vasoattive efficaci per via intracavernosa.

Alla fine degli anni ‘80 si è incominciato ad utilizzare in modo routinario la PGE1 12-13. La
Pge1 è una sostanza normalmente presente nei corpi cavernosi. Agisce sulla cellula
muscolare liscia dei corpi cavernosi convertendo l’ATP in AMP ciclico intracellulare che a
sua volta determina una riduzione del calcio intracellulare e rilassamento della
muscolatura liscia.
La Pge1 intracavernosa (ICPGE1) provoca un’erezione più fisiologica, rispetto alla
papaverina, sia nella fase di induzione che di plateau, e con netta riduzione, rispetto alla
papaverina, di casi di priapismo presente solo nell’1% dei pazienti. Il dosaggio starter
utilizzato è di 2 mg in pazienti con lesione del motoneurone superiore e di 5 mg per quelli
con lesione del motoneurone inferiore. Nella personalizzazione della dose si procede in
ambulatorio con aumenti graduali di 1-2 mg fino a 20 mg, oltre tali valori la risposta non è
più dose/dipendente. La ICPGE1 si è rilevata efficace in oltre l’80% dei pazienti con SCI
indipendentemente dal livello e grado di lesione.14-15
Per quanto riguarda le complicanze tardive la fibrosi dei corpi cavernosi, correlata alla
PGE1, è ancora discussa in letteratura. L’esperienza, di oltre 15 anni con le ICPGE1 ,ha
permesso di evidenziare che una caratteristica delle ICPGE1 è un possibile effetto
terapeutico, con miglioramento delle erezioni spontanee alcuni mesi dopo un uso
routinario settimanale, soprattutto nei pazienti con lesione del motoneurone superiore.
Inoltre, nei pazienti con lesione incompleta, il training farmacologico settimanale (8-10
iniezioni) può favorire il recupero permanente di erezione spontanee.16 In concomitanza
alla ICPge1, a partire da metà degli anni '80, altri composti per via intracavernosa sono
stati utilizzati per il DE secondaria a trauma midollare.Tali sostanze, si caratterizzano,
dalla mancata capacità di determinare a basso dosaggio un’erezione valida se iniettate
singolarmente, ma di potenziare tuttavia l’effetto della PGE1. Pertanto nei pazienti Non
Responders alla sola ICPGE1, si poteva ricorrere all’associazione di farmaci
intracavernosi cocktails di più sostanze tipo: trimix papaverina, fentolamina e PGE1,
oppure bimix il V.I.P. 25 mcg (vasoactive intestinal polipeptide) associato alla fentolamina
(1-2 mcg) o alla PGE1(2-20 mcg). 17 L’aspetto più negativo riportato in letteratura dall’uso
della ICPGE1 era il fenomeno del drop out (fino al 53% a 2 anni )18. Inoltre, a distanza di
3-4 anni dall’inizio della terapia, soltanto tra il 25-40% dei pazienti mielolesi continuava la
terapia autoiniettiva. Le cause principali dell’abbandono della terapia intracavernosa erano
la scarsa accettazione del paziente alla modalità di somministrazione associata ad un
impatto negativo anche sulla partner.19


TENTATIVI INIZIALI DI TERAPIA NON INVASIVE

Terapie con gel topici a base di papaverina o di PGE1 come pure l’impiego di nitroglicerina
transdermica hanno dati risultati non soddisfacenti e pertanto non hanno avuto una larga
diffusione nei pazienti mielolesi.20-21
Non migliori risultati sono stati ottenuti con l’impiego di PGE1 per via endouretrale (125-
1000 mcg ). 22 Il “Medicated Urethral System for Erection” (MUSE) è un metodo brevettato
di somministrazione farmacologia con cui la PGE1 viene introdotta nell’uretra sotto forma
di microsupposta. Tale farmaco ha avuto l’approvazione della FDA.
Un nostro studio, ha dimostrato, che il limite emodinamico responsabile della mancata
erezione era legato all’attivazione, in prima istanza, delle vene del corpo spongioso con
conseguente “furto” di sangue dai corpi cavernosi che presentano pressioni più elevate. Si
determina, infatti quasi sempre la sola attivazione del corpo spongioso. Solo il
“pinzamento” manuale o con dispositivi meccanici del corpo spongioso può convogliare il
sangue verso i corpi cavernosi con erezione transitoria. Tale limite emodinamico, è stato
da noi osservato, anche in pazienti con DE non da causa neurogena.23-24

IL PRESENTE: TERAPIA ORALE E RUOLO DELLA VIA INTRACAVERNOSA


Il Sildenafil è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5(PDE5) che determina una
riduzione del catabolismo del GMPc. L’aumento del GMPc nei corpi cavernosi causa il
rilassamento delle cellule muscolari liscie entro i sinusoidi favorendo l’erezione.
Nel 1998 compaiono i primi lavori sull’efficacia del Sildenafil nel trattamento del DE da
lesione midollare. Derry confrontò il Sildenafil da 50 mg con il placebo in 26 pazienti con
lesione tra D6 ed L5 e parziale conservazione dell’erezione riflessa. Si osservò che il
Sildenafil migliorava significativamente l’erezione (9/12 pazienti nel gruppo di trattamento
vs 1/14 nel gruppo placebo, p = 0,0043). Dopo 28 giorni, un numero significativamente
maggiore di soggetti nel gruppo di trattamento riferiva un miglioramento della qualità di vita
sessuale (p = 0,0012) e desiderava proseguire il trattamento (p = 0,018).25 Un secondo
studio di Dinsmore confrontava in doppio cieco crossover reciproco tra il gruppo trattato
con sildenafil orale e placebo in 111 soggetti con disfunzione erettile secondaria a trauma
del midollo spinale. Il Sildenafil produceva un miglioramento del rapporto sessuale rispetto
al placebo (80% con Sildenafil vs 10% con placebo) 26.
L’efficacia del Sildenafil nel trattamento del DE nei pazienti con lesione midollare è stato
confermato anche dai lavori successivi. Le percentuali di successo al trattamento con S
oscillano tra il 60-80%.27-28 La parziale conservazione dell’erezione riflessa garantisce una
maggiore probabilità di efficacia rispetto alla presenza della sola erezione psicogena. Solo
i pazienti con mancanza di ambedue i riflessi non trovano giovamento con il Sildenafil.29 In
un nostro lavoro,163 pazienti con lesione midollare di vario livello e grado inclusi dal
novembre 1998 al giugno 1999 e tutti precedentemente “Responders” a vari dosaggi di
ICPGE1 (5-20 µg) hanno utilizzato per un periodo di almeno 3 mesi il Sildenafil con
dosaggio variabile tra 25-100 mg. Abbiamo eseguito i successivi follow-up a 6,12,18,24
mesi di distanza dall’inizio della terapia. I controlli venivano effettuati mediante
International Index Erectile Function (IIEF3,4) per la funzione erettile, per la valutazione
della QoL le domande 13,14 dell'IIEF ed un nuovo questionario specifico sempre per la
QoL. 104/163 proseguivano il trattamento con Sildenafil a 2 anni, tuttavia nel controllo a 3
mesi il fenomeno del drop out era significativo: 28/163 abbandonava la terapia orale per
imprevedibilità nel tempo di ottenimento dell’erezione, 18/163 per l’inefficacia del
trattamento e 4 per effetti collaterali: ipotensione correlate al trattamento e 34/163 pazienti
erano ritornati all'uso delle ICPGE1.30
Tale dato indica come la terapia intracavernosa continua e continuerà ad avere un ruolo.
E’ probabile, inoltre, che anche con i nuovi farmaci orali in imminente uscita, saranno
presenti una quota di pazienti “Non Responders”, in particolare quelli con LM associato a
deficit vascolare.

CONCLUSIONI
Il successo della terapia orale con S è da imputare al miglioramento che questo farmaco
ha sulla QoL anche nei pazienti con lesione midollare. Negli ultimi anni, gli studi che
valutano l'efficacia di un trattamento farmacologico per la DE riportano anche il
gradimento del trattamento (QoL) non solo dell'utente, ma della coppia. La disponibilità di più farmaci validi nel trattamento della DE da lesione midollare, insieme ad un crescente interesse dei pazienti mielolesi e delle loro partner verso le problematiche della sessualità dopo la lesione, ha portato, a coinvolgere sempre più spesso la partner, nel programma di riabilitazione sessuale del paziente con SCI, almeno nelle coppie consolidate.31-32 Essa ha lo scopo di verificare l’impatto della tecnica riabilitativa individuata, infatti non può sfuggire come la “metodica” determini la relazione col partner, ma a sua volta la relazione determina la scelta della metodica. Quindi, il trattamento farmacologico più "idoneo" deve avere i seguenti requisiti: l'efficacia, l'impatto positivo sulla QoL del paziente e sulla coppia. Tali parametri di valutazione sono estremamente importanti, soprattutto nei pazienti con DE da lesione midollare, in quanto si tratta di pazienti giovani, inoltre ancora in molti casi,. la farmacoterapia è una farmacoprotesi in quanto i pazienti con DE da lesione midollare necessitano di un utilizzo farmacologico cronico. Rilevare oggettivamente l'impatto che la disfunzione sessuale ha sulla QoL dei pazienti e come questa sia modificabile da un trattamento terapeutico è una prerogativa indispensabile e non facile da determinare. E' necessario, infatti, creare modelli oggettivabili specifici solo per i pazienti con DE da lesione midollare. Nella nostra esperienza, per esempio, confrontando Il Sildenafil con la ICPGE1, in termini di QoL, molti pazienti hanno ripreso ad utilizzare la ICPGE1, non per l'inefficacia del trattamento, ma per l'imprevidibilità nel tempo di reazione al S con necessità di effettuare più cateterismi vescicali con impatto negativo sulla QoL. Questa nuova visione, è paragonabile a quella proposta dalla comissione italiana per la classificazione della vescica neurologica, in cui per la prima volta, si inseriva l'impatto che il management vescicale ha sulla QoL dei pazienti. attraverso degli items specifici con dei punteggi.33 L'imminente uscita di nuove sostanze farmacologiche orali ad azione più selettiva sulla PDE5 come il Vardenafil ed il Tadalafil potrebbero permettere la conversione dalla terapia farmacologica on demand al prolungamento dell'effetto terapeutico almeno a 24 h dall'assunzione consentendo un approccio al rapporto sessuale più fisiologico in quanto il paziente è sempre ready to start e non vincolato ad una fascia oraria prestazionale; tale effetto prolungato è stato osservato anche con il Sildenafil in particolare in con LM incompleta e con DE lieve. Sempre sul versante farmacologico la presenza di terapie ad azione periferica e di quelle ad azione centrale, in particolare l'apomorfina permettono già in casi selezionati cioè “Non Responders” al trattamento singolo, un approccio terapeutico combinato orale sfruttando l'effetto sinergico (azione periferica e centrale). Riassumendo possiamo concludere che oggi esiste un ventaglio di possibilità terapeutiche ampio e personalizzabile alle esigenze individuale del paziente spinale, inoltre il trattamento sia per via intracavernosa sia per via orale consente il recupero dell’attività erettile in quasi la totalità dei pazienti neurogeni da lesione midollare. BIBLIOGRAFIA

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Source: http://www.somipar.it/wp-content/uploads/testi/Lombardi.pdf