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544-553 rass./gensini

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone,
l’enzima di conversione dell’angiotensina I
e gli ACE-inibitori.
Prospettiva storica e recenti acquisizioni
Gian Franco Gensini 1, Donatella Lippi 2, Andrea A. Conti 1 Riassunto. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) è precipuamente depu-
tato alla regolazione dell’omeostasi circolatoria. Il sistema, presente nella maggior parte
delle specie animali, è costituito da un numero di elementi che fungono da effettori in gra-
do di aumentare i propri livelli circolanti in risposta alla riduzione del volume intrava-
scolare ed alla diminuzione della perfusione renale. Il SRAA è a sua volta regolato da di-
versi meccanismi. Nella presente rassegna, un inquadramento storico precede la
descrizione delle principali funzioni del SRAA, vale a dire la regolazione della pressione
arteriosa ed il controllo dell’omeostasi idroelettrolitica. Viene passata in rassegna l’evo-
luzione delle conoscenze sull’enzima di conversione dell’angiotensina I e vengono deli-
neati i rapporti, attualmente studiati in modo estensivo, tra il SRAA ed il sistema emo-
statico. La prospettiva storica della rassegna permette di ripercorrere i passaggi chiave
che dalla ricerca clinica sul SRAA hanno condotto all’applicazione terapeutica basata sul-
le evidenze, in particolare allo sviluppo degli ACE-inibitori. La rassegna si chiude con la
valutazione del razionale della terapia con ACE-inibitori nell’ipertensione arteriosa, nel-
l’infarto miocardico acuto, nell’insufficienza cardiaca e nella nefropatia diabetica, e con
una breve discussione degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina.
Parole chiave. ACE-inibitori, medicina basata sulle evidenze, nefropatia diabetica, si-
stema renina-angiotensina-aldosterone, storia della medicina.
Summary. The renin-angiotensin-aldosterone system, the angiotensin I converting enzy-
me and the ACE-inhibitors. Historical perspective and recent achievements.

The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) is committed to the regulation of circulatory homeostasis. This system, present in the majority of animal species, is con-stituted by several elements which behave as effectors able to increase their levels in re-sponse to the reduction of the intravascular volume and to the decrease of the renal per-fusion. In turn, RAAS is regulated by a number of mechanisms. In our review a historicalview precedes the description of the major functions of RAAS, i.e. the regulation of arte-rial pressure and the control of the hydroelectrolytic homeostasis. The evolution of theachievements about the angiotensin I converting enzyme is reviewed and the currentlyinvestigated relationship between RAAS and hemostatic system is assessed. The histor-ical perspective of this review is useful to follow the key passages leading from clinicalresearch to evidence-based therapeutic applications, in particular to the development ofACE-inhibitors. The evaluation of the rationale of ACE-inhibitors therapy in the treat-ment of arterial hypertension, acute myocardial infarction, heart failure, and diabeticnephropathy, and a discussion of the angiotensin receptor blockers, close the review.
Key words. ACE-inhibitors, diabetic nephropathy, evidence based medicine, history of
medicine, renin-angiotensin-aldosterone system.
1 Clinica Medica Generale e Cardiologia; 2 Dipartimento di Anatomia, Istologia e Medicina Legale, Università, G.F. Gensini, D. Lippi, A.A. Conti: Sistema renina-angiotensina-aldosterone e ACE-inibitori Inquadramento storico
se esaltata, provoca ipertensione: in seguito a diversiesperimenti, basati su una articolata manipolazione del rene, fu necessario modificare la formulazione della leg- DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE ge di Poiseuille. Le varietà cliniche dell’ipertensione sidiversificano ulteriormente, tanto da rendere difficile Nell’evoluzione delle conoscenze sull’ipertensione il l’inquadramento della patologia in una definizione uni- ruolo del rene rappresenta uno dei punti più approfon- taria: Pal aveva formulato (1904) il concetto di iperten- ditamente discussi: dopo gli studi di Gull e Sutton sione primaria, chiamata “genuina” da Munck ed “es- (1872), Mahomed e von Basch (1894) e Allbutt (1896), senziale” da Franck. A queste si aggiunge la che avevano contribuito a dimostrare come l’ipertensio- classificazione di Volhard e Fahr (1914) di ipertensione ne arteriosa non fosse da considerare l’epifenomeno di rossa e bianca, con le variabili di “benigna” e “maligna”.
una nefropatia, il binomio rene-ipertensione che Bright 1 Nonostante i vari progressi nelle conoscenze sui mec- aveva stabilito, era, invece, profondamente compromes- canismi fisiologici della pressione, l’ipertensione conti- so. L’ipertensione diventava il sintomo di patologie di- nuava a essere vista come una sorta di fenomeno com- verse e ne veniva individuata una forma renale ed una pensatorio per ripristinare il flusso ematico renale: le pre-renale, identificate coi termini di iperpiesia e iper- ricerche si indirizzarono allora sulla ricerca della so- piesi 2, su cui, per la prima volta, era possibile imposta- stanza secreta dal rene che fosse in grado di influenza- re un trattamento farmacologico o, dopo gli studi di re il flusso ematico e da quale stimolo fosse prodotta.
Ambard e Beaujard, una dieta a basso contenuto di sa- Furono determinanti a questo proposito le ricerche di le, per compensare il bilancio positivo di cloruri che si Goldblatt: avendo assistito alla nefrectomia di un pa- verifica nella sindrome ipertensiva. Il legame tra iper- ziente monorene, deceduto pochi giorni dopo l’interven- tensione e rene, invece, torna a rinsaldarsi dopo gli stu- to, il quale aveva presentato un innalzamento dell’azo- di di Tigerstedt e Bergman 3, i quali, nel 1898, isolarono temia ma non della pressione arteriosa, impostò una una nuova sostanza, la renina. Il legame ipertrofia car- serie di esperimenti, mettendo a punto una tecnica par- diaca-rene coartato, che Bright aveva proposto, viene ticolare per l’induzione sperimentale dell’ipertensione 4, ora ad essere inserito in un programma di ricerca, fina- realizzando una pinza d’argento, corredata da speciali lizzato alla individuazione di una potenziale sostanza strumenti per manovrarla in profondità e provocare la che fosse in grado di intervenire sul flusso ematico e che stenosi dell’arteria renale. Attraverso la riduzione del avesse origine nel rene. L’assunto epistemologico di que- flusso sanguigno tramite pinzettamento dell’arteria re- sta strategia era garantito dalla teoria di Brown- nale si verificava infatti un aumento persistente della Séquard che, nel frattempo, aveva condotto altri studi, pressione arteriosa, anche dopo parziale denervazione confermando la produzione, da parte di alcuni organi, di renale, escludendo in questo modo ogni influenza neu- sostanze in grado di esercitare la loro influenza anche a rogena. Era necessario verificare che l’ischemia limita- distanza. Partendo dal presupposto che esistano diversi ta ai reni poteva essere la condizione iniziale nella ge- tipi di mancanza di secrezione renale, attraverso l’esa- nesi dell’ipertensione, associata a nefrosclerosi, che me approfondito di diversi casi di anuria e attraverso gli avrebbe dovuto essere seguita da innalzamento dei va- esperimenti condotti con D’Arsonval, si dimostrava che lori pressori, e realizzare pertanto una ischemia limita- i fenomeni uremici, che si manifestavano in seguito a ne- ta ai reni, che venne indotta tramite l’applicazione del- frectomia, sparivano nel momento in cui nell’animale la pinza all’arteria renale principale di un solo rene e, nefrectomizzato veniva iniettato un liquido ottenuto dal successivamente, anche dell’altro, con una crescente ste- parenchima renale: era la prova che questo liquido con- nosi in ambedue. L’ipertensione negli animali in cui la teneva la secrezione interna delle ghiandole e che i fe- stenosi era indotta in modo meno drastico, senza com- nomeni uremici erano dovuti all’assenza di secrezione promissione della funzionalità renale, veniva paragona- interna. Furono, appunto, questi studi che spinsero ta all’ipertensione umana associata a nefrosclerosi be- Tigerstedt e Bergman ad approfondire lo studio della nigna; una maggiore stenosi, seguita da uremia e da funzionalità renale: dopo aver visitato il laboratorio di alterata funzionalità renale, era assimilata all’iperten- Ludwig a Lipsia, Tigerstedt organizzò in modo analogo sione accompagnata da nefrosclerosi maligna, con pre- il suo Centro a Stoccolma, cominciando ad impostare la senza, post-mortem, di arteriolonecrosi. Goldblatt veni- ricerca su quei “chemical messengers”, secreti da organi va a ipotizzare l’esistenza di un meccanismo umorale, diversi nel sangue, la cui mancanza, a partire dalle in- con un agente pressorio presente nel sangue venoso re- tuizioni di Brown-Séquard, poteva essere corresponsa- nale, che venne confermato dagli studi di Houssay e bile di determinate alterazioni patologiche.
Fasciolo (1937): le ricerche successive furono prevalen- In seguito ad una serie di esperimenti basati sulla temente indirizzate verso la individuazione della so- iniezione del fluido superficiale di rene fresco di coniglio, stanza responsabile del meccanismo pressorio. Fu infat- omogeneizzato in soluzione salina e centrifugato, in al- ti dimostrato che la renina è un enzima che non produce tri conigli, in cui veniva registrato un costante incre- il suo effetto in modo diretto, ma reagendo con una glo- mento dei valori pressori, fu individuata una sostanza, bulina plasmatica, l’ipertensinogeno, producendo una presente nel sangue venoso del rene ma non in quello ar- sostanza, che Page e Helmer (1939) chiamarono angio- terioso, il cui principio attivo non coincideva con nessu- tonina e Braun-Menendez (1939) definì ipertensina 5.
no di quelli presenti nell’urina: la renina. I dati raccolti Era stato osservato, infatti, che l’azione vasocostrittrice dai due sperimentatori denotavano una grande cautela: delle preparazioni di estratto di rene ischemico, molto pur insistendo sulla possibile importanza di questa so- ricco, quindi, di renina, è efficace se l’estratto è perfuso stanza ipertensiva formata a livello renale, suggerendo o incubato con plasma, in cui doveva essere individuato che, in certi casi, la sua eccessiva quantità potesse eser- il “renin activator”. Dal momento, infatti, che l’attivato- citare una azione particolare sulla muscolatura vascola- re della renina forniva la attività pressoria della renina re, provocando maggiore resistenza nei vasi ed ipertro- depurata, era ragionevole cercare prodotti derivati dal- fia cardiaca, si astenevano dal sottolineare il legame tra la interazione della renina e del suo attivatore: questo era l’obiettivo di Page e Helmer, che individuarono una Se il rene tornava ad essere protagonista della gene- sostanza pressoria stabile al calore, contenente derivati si dell’ipertensione, acquistava, però, un ruolo diverso, cristallini, che chiamarono angiotonina, insistendo sul- in quanto gli veniva attribuita una azione ormonica che, l’etimo greco di “vaso sanguigno + sforzo”.
Recenti Progressi in Medicina, 93, 10, 2002 La conclusione raggiunta fu che la renina reagisce tare i propri livelli circolanti in risposta alla ridu- con un renino-attivatore, con cui forma una sostanza in- zione del volume intravascolare ed alla diminuzio- tensamente pressoria, dimostrando, inoltre, che la reni- ne della perfusione renale 6-8. Il SRAA è a sua vol- na ha attività ipertensiva, in quanto agisce su un fatto- ta regolato da più di un meccanismo. L’increzione re inerte presente nel plasma, che traduce in principio della renina, infatti, è influenzata da fattori intra- renali (pressione endoluminale, natriocezione), La angiotensina, come si chiamò dopo un accordo tra gli scienziati questo fattore peptidico, una volta prodot- adrenergici (barocettori cardio-polmonari, appara- ta, però, non rimane a lungo in circolo ma viene distrut- to juxtaglomerulare), ematici (vasopressina, po- ta da enzimi proteolitici, che sono ampiamente distribui- tassiemia), prostaglandinici renali. Il sistema ha ti in tutto il corpo; come poteva essere giustificato il anche rapporti con il sistema delle callicreine-chi- carattere persistente dell’ipertensione, dal momento che nine coinvolto nella vasodilatazione renale, e con i valori di renina e angiotensina risultavano elevati solo l’ADH, la cui sintesi sembra essere stimolata dal- l’angiotensina II. L’angiotensina II è anche il più I maggiori progressi nella storia della renina-angio- importante stimolatore della produzione di aldo- tensina furono raggiunti quando Skeggs e i suoi collabo- sterone quando il volume intravascolare risulta ri- ratori isolarono il decapeptide angiotensina I e purifica- dotto, e l’intero SRAA è uno dei principali regola- rono il cosiddetto “hypertensin-converting enzyme”,responsabile della produzione dell’octapeptide vasoattivo tori della pressione arteriosa. L’aldosterone ha un angiotensina II (1951). Né la renina, né la angiotensina ruolo fisiologico essenziale nella prevenzione del provocano in modo autonomo l’ipertensione: quando l’an- depauperamento in acqua ed elettroliti in corso di giotensina, infatti, attraversa col sangue venoso i capil- scarsa assunzione dietetica di sodio e un ruolo “fi- lari polmonari, viene trasformata da un enzima di con- siopatologico” altrettanto importante nella riten- versione (ACE, acronimo di Angiotensin Converting zione del sodio nei soggetti portatori di sindrome Enzyme) in angiotensina II, ed è questa che provoca l’au- nefrotica, cirrosi epatica e scompenso cardiaco con- mento pressorio. Si deve sempre a Skeggs l’individua- zione di due forme di ipertensina: ipertensina I, risulta-to dell’azione della renina sul substrato plasmatico, eipertensina II, convertita attraverso un enzima plasma- Il sistema renina-angiotensina-aldosterone
tico attivato dallo ione cloro (1954). Questa osservazio- e la regolazione pressoria
ne fu correlata ad alcuni casi di decessi per “collasso car-diocircolatorio” in seguito al morso della vipera Variazioni, anche modeste, della concentrazio- Bothrops Jararaca, il cui veleno doveva contenere una ne plasmatica dell’angiotensina II determinano sostanza in grado di ridurre la pressione arteriosa in notevoli aumenti della pressione arteriosa, confi- modo cospicuo ed immediato: in realtà fu dimostrato che gurando un ruolo decisivo del SRAA nella regola- questo veleno favorisce la formazione di peptidi che esal-tano le risposte alla bradichinina, inibenti anche l’enzi- zione della pressione arteriosa, a breve come a lun- ma di conversione dell’angiotensina.
go termine. La risposta rapida della pressione Nel momento in cui, negli anni sessanta, venne chia- arteriosa alle pur modeste modificazioni dei livel- rito il meccanismo della sindrome di Conn, dimostrando li dell’angiotensina II è dovuta essenzialmente al che l’angiotensina regola la liberazione di aldosterone, rapido incremento delle resistenze periferiche to- fu aperta la strada a un ulteriore approfondimento del- tali. L’angiotensina II causa anche un’attivazione le teorie eziopatogenetiche sull’ipertensione. Conn for- dei barocettori, con conseguente riduzione del tono mulò la diagnosi di “aldosteronismo primario” su un so- del simpatico ed aumento del tono vagale. Le mo- lo caso, una paziente affetta da grave ipertensione, con dificazioni della concentrazione plasmatica della notevole ritenzione di sodio e perdita di potassio attra- angiotensina II sono peraltro in grado di determi- verso le urine: quella che chiamò “unknown disease” ve-niva legata, comunque, alla presenza di un ormone di re- nare una variazione lenta della risposta pressoria, cente individuazione, l’aldosterone, identificato da e in effetti la sua infusione lenta causa un incre- Simpson nel 1953 come “elettrocortina” e sintetizzato mento graduale della pressione arteriosa, che rag- giunge il picco nell’arco di giorni. L’angiotensina II In questo modo, era stato portato un contributo fon- induce anche modifiche strutturali, e non solo fun- damentale alla comprensione del meccanismo di regola- zionali, dell’apparato cardiovascolare che si riflet- zione della pressione sanguigna in generale, grazie al- tono sulla stessa omeostasi pressoria. In partico- l’approfondimento dei rapporti con la regolazione salina lare, l’ipertrofia della parete vascolare e delle ed i corticosteroidi, e del sistema renina-angiotensina- cellule muscolari cardiache è mediata da fattori di aldosterone, come noi lo chiamiamo oggi, in particolare.
crescita quali il PDGF e il TGF-beta, la cui sintesiè stimolata dall’angiotensina II, capace anche di Il sistema renina-angiotensina-aldosterone,
stimolare la crescita dei fibroblasti e di indurre la produzione di proteine della matrice cellulare 13,14.
Le evidenze attualmente disponibili permetto- Il sistema renina-angiotensina-aldosterone no di individuare vari meccanismi attraverso i (SRAA) è precipuamente deputato alla regolazione quali il SRAA regola l’omeostasi pressoria: me- dell’omeostasi circolatoria essendo estremamente diante le modificazioni strutturali dell’apparato sensibile alle perdite di acqua e di elettroliti, qua- cardiovascolare (soprattutto ipertrofia e rimodel- li quelle dovute a sudorazione profusa, vomito ed lamento cardiaco), mediante l’incremento delle re- diarrea. Il sistema, presente nella maggior parte sistenze periferiche (il rilascio delle catecolamine è delle specie animali, è costituito da diversi ele- mediato dall’angiotensina II, che ne inibisce anche menti che fungono da effettori in grado di aumen- la re-captazione), mediante la modulazione della G.F. Gensini, D. Lippi, A.A. Conti: Sistema renina-angiotensina-aldosterone e ACE-inibitori funzionalità renale (l’angiotensina II stimola il ri- Per quanto riguarda l’aldosterone, prodotto dai lascio dell’aldosterone dalla corticale renale).
surreni nella quantità di circa 50-200 microg al Le prime osservazioni che depongono per l’esi- giorno, molti e diversi sono i fattori favorenti e li- stenza di sistemi renina-angiotensina tessutali ri- mitanti la sua increzione. Tra i fattori favorenti salgono addirittura al 1903, quando Vincent dimo- l’increzione si segnalano la renina, l’angiotensina strò la presenza di sostanze vasocostrittrici nei II, l’iponatriemia, l’iperkaliemia e l’ipotensione ar- vasi, nel rene e nel cervello. È comunque negli ul- teriosa. Tra quelli che la riducono ricordiamo la timi anni che una mole crescente di evidenze ha somministrazione di prednisone, l’ipernatriemia, permesso di identificare compiutamente sistemi l’ipokaliemia e l’ipertensione arteriosa. Evidenze renina-angiotensina locali, che affiancano ed inte- recenti dimostrano che la sintesi dell’aldosterone ragiscono con il SRAA classicamente inteso come non avviene soltanto nella zona glomerulare del sistema “endocrino”. I sistemi renina-angiotensina surrene, ma anche nelle cellule endoteliali e nelle tessutali sono presenti in molti tessuti, tra cui il cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni e del cuo- cuore (dove, tra le funzioni documentate, segnalia- re. Anche se il ruolo ed il rilievo fisiologico della mo la regolazione del metabolismo e dell’ipertro- produzione locale dell’aldosterone non sono al mo- fia), i vasi sanguigni (tono ed ipertrofia vascolare), mento stabiliti, alcuni rilievi suggerirebbero che i reni (emodinamica glomerulare), i surreni (incre- l’aldosterone possa, a livello miocardico, contribui- zione dell’aldosterone), l’ipofisi (increzione di re alla riparazione del tessuto dopo un infarto 12.
ACTH e prolattina), l’utero (flusso uteroplacenta-re e contrattilità), l’intestino (assorbimento di ionied acqua), il cervello (regolazione della sete e del- L’enzima di conversione dell’angiotensina I
l’increzione di argininvasopressina) 15.
L’enzima di conversione dell’angiotensina è una esopeptidasi che catalizza la trasformazione del- Il sistema renina-angiotensina-aldosterone
l’angiotensina I in angiotensina II, la forma attiva.
e l’omeostasi idroelettrolitica
La reazione si verifica per distacco del dipeptideistidil-leucina dall’estremità carbossilica del deca- Il controllo fisiologico dell’omeostasi idroelet- peptide angiotensina I, che si trasforma così nel- trolitica implica l’azione integrata di “recettori” e l’octapeptide angiotensina II. L’ACE è presente in di diversi meccanismi di contro-regolazione, tra cui quantità elevata nella placenta, nel pancreas, nei spiccano i sensori della perfusione renale e della glomeruli renali e nei polmoni, in quantità minore concentrazione intratubulare del sodio e gli ormo- nei microvilli intestinali, nei testicoli e nei tubuli ni dedicati. La renina, che viene liberata dalle cel- prossimali. L’angiotensina I non è comunque l’u- lule juxtaglomerulari, è un effettore chiave in nico substrato naturale dell’ACE, che è in grado di quanto trasforma l’angiotensinogeno in angioten- degradare anche la bradichinina, un peptide vaso- sina I, il decapeptide substrato dell’enzima di con- dilatatore che deriva dalla kallicreina e che stimo- versione (ACE) in grado di trasformarla a sua vol- la la sintesi di PGI2 e di PGE2. La varianza feno- ta in angiotensina II. Questo octapeptide è tipica riscontrabile nel siero è almeno in parte essenziale nella regolazione dell’equilibrio idroe- sostenuta dalla presenza nel gene dell’ACE di un lettrolitico in quanto, tra l’altro, promuove il rias- polimorfismo di inserzione/delezione nell’introne sorbimento del sodio nei segmenti distali del ne- 16. I soggetti omozigoti, a causa della delezione frone, nelle ghiandole salivari e nel colon.
breve dell’allele, presentano elevati valori sierici di Modificazioni dell’assunzione del sodio determina- ACE ed un rischio maggiore di iperglicemia, ne- no variazioni nella increzione della renina, incre- fropatia diabetica, morte improvvisa ed ipertrofia zione che viene stimolata quando l’assunzione di ventricolare sinistra. L’ACE è contenuto prevalen- acqua e sali si riduce, e viceversa. L’ingestione di temente nel plasma e nei monociti; la sua deter- liquidi, soluti e cibi solidi non è l’unico stimolo al- minazione si effettua con metodi spettrofotometri- l’increzione di renina, che viene rilasciata in circo- ci o radioimmunologici, anche se, per quanto l’ACE lo anche durante l’assunzione dell’ortostatismo e sia essenziale nel SRAA e di conseguenza nella re- durante la marcia. Se l’angiotensina II rappresen- golazione dell’omeostasi idroelettrolitica e nel con- ta il più importante stimolo alla sintesi di aldoste- trollo della pressione arteriosa, la sua determina- rone (quando la volemia è ridotta), la kaliemia co- zione ematica ha uno scarso valore nell’indagine di stituisce l’altro grande determinante della uno stato ipertensivo. La istoplasmosi, la sarcoi- produzione di aldosterone, a sua volta un regola- dosi, la sclerodermia, la cirrosi alcolica e l’embolia tore dell’omeostasi del potassio in quanto capace di polmonare sono invece solo alcune delle condizioni incrementare la kaliuria, ma anche la concentra- patologiche in cui l’incremento della concentrazio- zione del potassio in altri liquidi organici quali la ne plasmatica dell’ACE riveste un preciso signifi- saliva ed il sudore. Da queste brevi note è facil- mente comprensibile quanto sia fine ed integrata L’idea di denominare un enzima sulla base del- la rete di regolazione e contro-regolazione del la prima funzione ad essere scoperta non toglie che SRAA. L’angiotensina II e l’aldosterone, infatti, ol- esso possa avere altre (importanti) funzioni; è que- tre a vasocostringere le arteriole per mantenere sto esattamente il caso dell’enzima di conversione, l’omeostasi pressoria in corso di ipovolemia, ripri- in altri contesti chiamato infatti anche chininasi stinano l’equilibrio idroelettrolitico attraverso la II, in quanto capace di inattivare la bradichinina stimolazione del senso della sete 9,10.
Recenti Progressi in Medicina, 93, 10, 2002 Questa semplice considerazione sottende anche luce sul reale meccanismo dei molteplici effetti be- che gli agenti che intervengono in modo inibitorio nefici ipotizzati, ma non ancora dimostrati, per gli (gli ACE-inibitori) sull’enzima in oggetto non han- no soltanto la funzione di bloccare l’enzima di con-versione, ma verosimilmente molte altre funzioni,ad oggi chiarite solo in parte. In definitiva, come si Gli inibitori dell’ACE
vedrà meglio nel seguito, gli ACE-inibitori non si La realizzazione degli inibitori dell’ACE, ossia somministrano soltanto perché sono ACE-inibitori! di molecole sintetiche capaci di bloccare una tap- Il SRAA è dunque uno dei più importanti mo- pa essenziale del SRAA, ha portato, come non di dulatori della omeostasi idroelettrolitica e della rado è avvenuto nella storia della medicina, ad pressione arteriosa; meno note, ancora nel 2002, una migliore comprensione del ruolo e delle fun- sono le sue funzioni nella regolazione del sistema zioni del sistema stesso. Nel 1987, sul Journal of Cardiovascular Pharmacology, Cushman e colla-boratori pubblicarono un articolo intitolato Il sistema renina-angiotensina-aldosterone
“Rational design and biochemical utility of specific ed il sistema emostatico
inhibitors of angiotensin-converting enzyme” eprogettarono il primo ACE-inibitore attivo per via L’ACE ha un ruolo di primo piano sia nella sin- orale, basato sull’azione di alcuni peptidi isolati tesi della angiotensina II che nella degradazione dal veleno di una vipera sudamericana, il Bothrops della bradichinina, due molecole coinvolte nella Jararaca 33. In realtà, già negli anni ’60 Ferreira proliferazione e nella migrazione delle cellule mu- aveva isolato, sempre nel veleno citato, un fattore scolari lisce vasali, oltre che nei meccanismi della capace di potenziare la risposta alla bradichinina vasocostrizione. Esistono dimostrazioni in vitro e bloccare in vitro l’attività dell’ACE. La molecola che l’angiotensina II incrementa la sintesi e la li- estratta, chiamata captopril, stabiliva un legame berazione in circolo del PAI-1 (attivatore dell’inibi- con lo zinco presente nella metallopeptidasi, bloc- tore del plasminogeno 1) nelle cellule endoteliali di candone l’azione. L’incorporazione di un gruppo aorta bovina in coltura. Attraverso la degradazio- carbossilico nella realizzazione dell’enalapril da ne della bradichinina l’ACE contribuisce anche a parte di Patchett ed altri nel 1980 ha rappresen- decrementare la sintesi del t-PA. Esistono inoltre tato un successivo sviluppo di rilievo 34. In realtà studi in vivo che hanno dimostrato che l’infusione vale la pena ricordare che all’inizio dello sviluppo di angiotensina II in individui normotesi ed iper- degli ACE-inibitori le prospettive cliniche del loro tesi fa aumentare i livelli del PAI-1 circolante, e impiego sembravano piuttosto limitate, in quanto che in individui normotesi di controllo la stessa in- si riteneva che questi agenti fossero indicati sol- fusione aumenta l’attività ed i livelli di t-PA.
tanto nel trattamento della ipertensione nefrova- L’analisi molecolare dei polimorfismi nei geni co- scolare. Alla fine degli anni ’70 si cominciò, al con- dificanti gli effettori del SRAA e del gene codifi- trario, ad ipotizzare l’impiego degli ACE-inibitori cante il PAI-1 ha permesso di ottenere rilevanti ac- nell’insufficienza cardiaca alla luce delle cono- quisizioni riguardanti i rapporti tra ACE e scenze sul ruolo del SRAA e, quindici anni dopo, la fibrinolisi. L’omozigosi DD nel polimorfismo inser- spinta maggiore all’uso degli inibitori dell’ACE zione/delezione del gene ACE è associata con valo- nelle patologie cardiovascolari è stata data proprio ri elevati di PAI-1 in soggetti di sesso maschile a ri- in seguito al loro razionale nello scompenso car- schio ridotto di patologia cardiovascolare ed in diaco congestizio. La dimostrazione di Erdos che soggetti di sesso femminile in postmenopausa 18-23.
l’ACE e la chininasi II erano lo stesso enzima in L’angiotensina II regola anche la sintesi del tis- grado di agire sia sulla bradichinina, degradando- sue factor, come dimostrato dall’osservazione che la, che sull’angiotensina I, trasformandola nel po- l’angiotensina II incrementa l’espressione di tis- tente vasocostrittore angiotensina II, permise di sue factor in cellule endoteliali di aorta di ratto e aggiungere un tassello di grande importanza al dal rilievo che i livelli di tissue factor vengono ri- mosaico degli effetti della classe di farmaci in di- dotti dalla somministrazione di inibitori dell’ACE in soggetti affetti da infarto miocardico 24-26.
L’angiotensina II è anche in grado di stimolare la Nel corso degli anni sono stati prodotti numero- sintesi dell’IL6 nelle cellule muscolari lisce, una ci- si agenti appartenenti alla classe degli ACE-inibi- tochina che modula l’aumento del fibrinogeno e tori, il cui capostipite è considerato il captopril, una della PCR nella risposta infiammatoria 27.
molecola contenente un gruppo sulfidrilico. Le L’ACE aumenta inoltre l’aggregazione piastri- grandi categorie di questa classe di farmaci vedono, nica, che viene invece ridotta dalla somministra- accanto al captopril, gli inibitori dell’ACE che con- zione di inibitori dell’ACE, e l’interazione del tengono due funzioni carbossiliche, quali l’enala- SRAA con la funzione piastrinica coinvolge i me- pril, e quelli contenenti un atomo di fosforo, come il diatori prodotti e liberati dalle cellule endoteliali, fosinopril. La composizione della molecola non è co- quali la PGI2 (prostaciclina) ed il NO. Gli studi munque l’unico elemento capace di distinguere conclusi e quelli attualmente in corso sembrano ACE-inibitori diversi, che si differenziano anche indicare che la genetica potrà assegnare ai diversi sulla base dell’emivita plasmatica, dell’intensità di attori del SRAA il loro ruolo definito e completo nel azione e della possibilità di trasformazione (o me- contesto della trombogenesi e, di riflesso, gettare G.F. Gensini, D. Lippi, A.A. Conti: Sistema renina-angiotensina-aldosterone e ACE-inibitori Gli inibitori dell’ACE hanno una clearance pre- dei diuretici. Dal momento che l’effetto antiiper- valentemente renale; si comprende pertanto come tensivo è riscontrabile anche in soggetti ipertesi in i metaboliti attivi raggiungano concentrazioni cui il SRAA appare attivato solo in forma lieve o ematiche più alte nei soggetti anziani, in conse- parziale, è stato ipotizzato che tale effetto non si guenza della riduzione della clearance in questa verifichi semplicemente in conseguenza di una ini- fascia della popolazione. Negli anziani è pertanto bizione sistemica del SRAA, ma anche attraverso anche più frequente la cosiddetta “ipotensione da una inibizione locale. I meccanismi che sottendono la riduzione delle resistenze periferiche vedonocoinvolti molteplici mediatori; la bradichinina, il Il meccanismo d’azione prevede una combina- vasodilatatore la cui degradazione viene bloccata zione dell’inibitore ai siti attivi dell’ACE che de- dagli ACE-inibitori, esercita effetti benefici asso- termina un blocco sistemico e locale della sintesi ciati con la liberazione del nitrossido e della pro- dell’angiotensina II ed una riduzione della meta- staciclina. La bradichinina può essere peraltro re- bolizzazione delle chinine, rispecchiato dalla ridu- sponsabile di alcuni degli effetti collaterali degli zione della vasocostrizione mediata dall’angioten- inibitori dell’ACE, quali la tosse secca ed il raro an- sina II e dall’inibizione del riassorbimento renale gioedema. Sempre con riferimento al profilo di ef- del sodio. Questo meccanismo riconosce l’espres- ficacia e di sicurezza della classe farmacologica è sione più spiccata nel polmone, il distretto in cui la opportuno ricordare che gli ACE-inibitori non in- concentrazione dell’enzima di conversione è più fluenzano il metabolismo lipidico, in vitro inibisco- elevata, anche se è rintracciabile in tutti i nume- no il riassorbimento osseo e hanno un effetto ne- rosi tessuti che contengono ACE. L’inibizione froprotettivo in particolare nei soggetti diabetici.
dell’ACE comporta una gamma di effetti “ormona- Migliorano inoltre la densità dei recettori beta, de- li”, di cui quelli principali oggi noti sono l’aumento terminando la loro up regulation, come pure la della bradichinina, l’aumento della increzione di funzione barocettoriale e quella autonomica 40,41. renina e di angiotensina I, la riduzione della sin-tesi dell’angiotensina II e dell’increzione dell’aldo- Nel seguito discuteremo brevemente il ruolo de- gli ACE-inibitori nel trattamento dell’ipertensionearteriosa, nella terapia dell’infarto miocardio, nel- L’analisi degli effetti degli ACE-inibitori evi- la terapia dell’insufficienza cardiaca, concentran- denzia che nell’animale e nell’uomo in buona salu- do infine la nostra attenzione sulla gestione della te senza turbe del sodio una dose orale singola di farmaco non abbassa la pressione, che risulta ri-dotta invece dopo dosi ripetute. Nell’individuo con iponatriemia, al contrario, la prima dose è già ingrado di ridurre in modo apprezzabile la pressione Attualmente gli ACE-inibitori vengono consi- derati farmaci di prima scelta nel trattamento del- Le variazioni indotte dagli inibitori dell’ACE l’ipertensione arteriosa e, impiegati in monotera- coinvolgono un numero di distretti bersaglio. Nel pia, sono in grado di ridurre gli elevati valori cervello gli ACE-inibitori tendono a riportare nella pressori diastolici in una percentuale che oscilla norma una alterata autoregolazione cerebrale. Nel tra il 40% ed il 70% dei casi. L’associazione col diu- rene inducono un aumento del flusso ematico in as- retico tiazidico sposta le percentuali riportate di senza di modificazioni del filtrato glomerulare, il altri 20-25 punti. Oltre a ridurre le resistenze pe- che porta ad un decremento della frazione di filtra- riferiche, come già sottolineato, gli inibitori zione. Inoltre inducono una più elevata selettività dell’ACE aumentano anche la capacitanza delle della membrana filtrante, riducendo – tramite il de- arterie di grosso calibro, così contribuendo alla ri- cremento dei livelli di angiotensina II – la prolife- duzione della pressione arteriosa sistolica. Il de- razione delle cellule mesangiali e la produzione del- cremento pressorio a lungo termine si associa ad la matrice. Nel circolo periferico provocano un concomitante aumento del flusso ematico rena- riduzione pressoria in assenza di effetti retrogradi le, prevedibile sulla base della documentata sensi- sulla portata cardiaca e senza alterare i riflessi cir- bilità del circolo renale all’effetto vasocostrittore colatori. Nel miocardio causano dilatazione delle co- ronarie, incremento del patrimonio intracellulare dipotassio e, a lungo termine, riduzione dell’ipertrofia miocardica. Con particolare riferimento all’alberocardiocircolatorio, gli ACE-inibitori riducono il pre- Lo studio SAVE (captopril) e lo studio AIRE (ra- ed il post-carico e, nel soggetto con insufficienza car- mipril) hanno permesso di acquisire solide eviden- diaca, risultano di notevole beneficio in quanto con- ze dell’effetto terapeutico degli ACE-inibitori nel- tribuiscono all’aumento del volume sistolico, della l’infarto miocardico. Il SAVE (numero di pazienti gittata sistolica e dell’indice cardiaco, con abituale da trattare per anno per prevenire un decesso – riduzione della frequenza cardiaca, riducendo al NNT 66), studio controllato e randomizzato con- contempo la dilatazione ventricolare sinistra 38,39.
dotto su oltre 2000 pazienti, ha evidenziato al fol-low-up di 42 mesi una riduzione di circa il 20% del- L’azione antiipertensiva degli ACE-inibitori è la mortalità e delle complicazioni cardiovascolari potenziata dalla somministrazione concomitante Recenti Progressi in Medicina, 93, 10, 2002 Gli studi successivi, che oggi mettono a nostra riducono i livelli della microalbuminuria in misu- disposizione i dati di oltre 100000 pazienti arruo- ra maggiore rispetto ad altre classi di farmaci an- lati, sono concordi nell’indicare che la terapia con tiipertensivi, anche se questo effetto favorevole si ACE-inibitori è in grado di salvare circa 5 vite ogni riduce parallelamente alla riduzione dei valori 1000 trattati, e che l’efficacia del farmaco è ancora pressori. Le prove sperimentali e cliniche a favore maggiore nei soggetti con insufficienza cardiaca. I del ruolo nefroprotettivo degli ACE-inibitori nei risultati dell’AIRE (NNT 22), condotto su soggetti pazienti (diabetici e non) con microalbuminuria so- infartuati con segni precoci di insufficienza car- no attualmente sufficientemente forti da indicare diaca, confermano la riduzione della mortalità, con l’impiego di questi farmaci non solo nel tratta- circa 46 vite salvate ogni 1000 trattati 44. Lo studio mento della nefropatia diabetica manifesta, ma TRACE (trandolapril) ha confermato una riduzio- anche nel paziente diabetico normoalbuminurico ne della mortalità in soggetti con alterazione della con valori pressori ai limiti della norma e nel pa- funzione ventricolare sistolica dopo un infarto, in- ziente microalbuminurico normoteso. Il razionale dipendentemente dalla sintomatologia 45.
di impiego degli ACE-inibitori trova un’altra con-ferma nell’osservazione che nei diabetici di tipo 1 con microalbuminuria i livelli di prorenina (pre- cursore inattivo della renina) risultano marcata- Negli ultimi 10 anni gli ACE-inibitori hanno mente elevati, e questo dato si rileva anche in fra- dimostrato su larga scala effetti favorevoli sulla telli non diabetici di pazienti microalbuminurici. I mortalità, sulla morbosità e sulla qualità della vi- valori aumentati di prorenina sembrano rappre- ta dei soggetti con insufficienza cardiaca, tanto che sentare un fattore di rischio per il successivo svi- vengono oggi considerati la pietra angolare del luppo di nefropatia diabetica e la terapia con ACE- trattamento dello scompenso in tutte le sue fasi.
inibitori può agire anche su questo bersaglio.
Nei soggetti con disfunzione ventricolare sinistra Anche il profilo degli ACE-inibitori in termini di asintomatica gli ACE-inibitori si sono dimostrati sicurezza risulta sostanzialmente favorevole. È efficaci nel ridurre lo sviluppo dell’insufficienza raccomandato il controllo periodico e ravvicinato cardiaca e il tasso di ospedalizzazioni correlate, co- della potassiemia e della creatininemia: l’iperka- me dimostrato dallo studio SOLVD-P (NNT 330), liemia e la presenza di una stenosi dell’arteria re- in cui è stato impiegato l’enalapril. Nella disfun- nale non diagnosticata sono infatti condizioni che zione ventricolare sinistra sintomatica gli ACE- inibitori, associati ai diuretici, migliorano la tolle-ranza allo sforzo, la sintomatologia e la Con riferimento agli studi di confronto tra ACE- sopravvivenza, limitando le ri-ospedalizzazioni.
inibitori ed altri agenti antiipertensivi, nel 1996 Tali effetti favorevoli si manifestano in tutti gli Agardh e collaboratori hanno rilevato una riduzio- stadi dell’insufficienza sistolica, da quella lieve ne maggiore dell’escrezione urinaria di albumina (studio V-HeFT), a quella moderata (studio in 314 pazienti ipertesi diabetici di tipo 2 con ne- SOLVD-T; NNT 76), a quella grave (studio CON- fropatia in fase iniziale trattati con lisinopril, ri- spetto alla nifedipina 54. Anche il confronto tra unaltro ACE-inibitore, il benazepril, ed un altro cal- Gli inibitori dell’ACE dovrebbero essere som- cio-antagonista, la nicardipina, è risultato favore- ministrati inizialmente a basse dosi e titolati gra- vole all’ACE-inibitore nella riduzione della albu- dualmente fino alla dose massima tollerata. Gli ef- minuria in 103 soggetti, ipertesi e normotesi 55.
fetti collaterali di questa classe di farmaci Una metanalisi recente conferma il risultato di comprendono la tosse secca e talora una sintoma- quest’ultimo studio, indicando che la classe degli tologia vertiginosa. Negli studi SOLVD e CON- ACE-inibitori è in grado di ridurre la microalbu- SENSUS l’incidenza complessiva di ipotensione e minuria anche in soggetti diabetici normotesi 56.
di alterazione funzionale renale è stata inferiore al5%, e, in considerazione di tutti questi rilievi, oggi Recentemente è stato pubblicato lo studio HO- dovrebbe essere fatto ogni tentativo per garantire PE. Questo studio, condotto su 9297 pazienti con la terapia con ACE-inibitori alle dosi appropriate dimostrazione di malattia vascolare o diabete mel- in tutti i pazienti con insufficienza cardiaca, in as- lito (3577 diabetici), ha dimostrato che il tratta- mento con un ACE-inibitore, il ramipril, confron-tato con placebo, riduce l’incidenza di nefropatia, l’intervallo di tempo prima della dialisi e la mor- talità totale di circa il 24% dopo 4,5 anni di tratta- Gli ACE-inibitori rappresentano al momento il mento. Tutti i pazienti arruolati presentavano al- presidio farmacologico antiipertensivo di prima meno un fattore di rischio cardiovascolare tra i scelta in pazienti ipertesi con nefropatia diabetica, seguenti, ipercolesterolemia, ipertensione arterio- in quanto sono gli agenti per cui esiste attualmen- sa, fumo, microalbuminuria, e nessuno, tra i pa- te il maggior numero di prove di efficacia, sicurez- zienti arruolati, presentava una escrezione urina- za e tollerabilità. Il loro impiego non solo riduce la ria di albumina superiore a 299 mg al giorno 57.
proteinuria ma soprattutto abbassa considerevol- La frontiera di applicazione (basata sulle evi- mente la quota di pazienti che presenteranno un denze) degli ACE-inibitori si sta dunque spostan- quadro di insufficienza renale. Gli ACE-inibitori G.F. Gensini, D. Lippi, A.A. Conti: Sistema renina-angiotensina-aldosterone e ACE-inibitori Gli antagonisti recettoriali
con insufficienza cardiaca, se confrontato con il dell’angiotensina II
placebo 66. Una osservazione post-hoc dello stessotrial ha tuttavia rilevato un effetto sfavorevole nei Ancora più recentemente è stata sviluppata soggetti trattati con ACE-inibitore, beta-bloccante un’altra classe di farmaci, gli antagonisti recetto- riali dell’angiotensina II, nella consapevolezza che Occorre ricordare che gli studi ELITE II e Val- l’enzima di conversione è un bersaglio non specifi- HeFT differivano in termini di ipotesi principale, co quando si cerchi di bloccare la cascata enzima- disegno di studio e regimi terapeutici. Sono quin- tica della via renina-angiotensina 58. Questa clas- di necessari altri dati per dare un giudizio defini- se di farmaci agisce dunque ad un livello diverso tivo sugli antagonisti recettoriali e per definire rispetto agli ACE-inibitori e ne è stata prospettata pienamente il loro ruolo nel trattamento dell’in- anche la somministrazione contemporanea con gli sufficienza cardiaca; al momento gli ACE-inibito- inibitori dell’ACE al fine di potenziare reciproca- ri rimangono pertanto la terapia di scelta nell’in- mente l’azione di blocco sul sistema renina-angio- sufficienza cardiaca e gli antagonisti recettoriali tensina. Attualmente esistono numerosi agenti rappresentano una alternativa ragionevole in pa- della classe farmacologica in discussione, attivi per zienti che non tollerano gli ACE-inibitori 67.
via orale, che condividono il meccanismo d’azione(legame al recettore AT1 dell’angiotensina II), ma Tre studi recenti, pubblicati nello stesso nume- con caratteristiche farmacocinetiche e farmacodi- ro del New England Journal of Medicine, hanno di- namiche diverse, che si possono riflettere nella lo- mostrato l’efficacia degli antagonisti recettoriali ro diversa efficacia clinica, in particolare al termi- nel trattamento della nefropatia diabetica 68-70. In ne del loro intervallo di dosaggio 59. È possibile che due studi l’irbesartan si è dimostrato più efficace tali differenze siano anche dovute a variazioni nel- del placebo (e dell’amlodipina) nel rallentare la l’intensità e nella durata del blocco recettoriale, il progressione della nefropatia in soggetti affetti da che sarebbe rilevante dal punto di vista clinico in diabete mellito di tipo 2 e la protezione conferita ri- riferimento agli effetti cardio- e nefro-protettivi sultava indipendente dalla riduzione pressoria. Il della classe farmacologica stessa. Il capostipite lo- losartan, confrontato con placebo, ha permesso di sartan ha un metabolita attivo che prolunga la sua raggiungere beneficî renali in diabetici di tipo 2 durata d’azione, il candesartan cilexetil richiede la con nefropatia, con un buon profilo di tollerabilità.
conversione in una forma attiva dopo la sommini- Lo studio CALM 71, che nel 2000 aveva dimostrato strazione ed il telmisartan ha la maggiore durata che una terapia combinata con lisinopril e cande- d’azione, con una emivita circa doppia di quella sartan risultava più efficace dei trattamenti sepa- rati nel ridurre i valori pressori in soggetti iperte-si e diabetici con microalbuminuria, costituisce un Per quanto riguarda l’ipertensione arteriosa, il primo campo di applicazione degli antagonisti re- interessante riferimento per la ricerca futura nel cettoriali dell’angiotensina II, essi rappresentano campo dell’associazione ACE-inibitori – antagoni- una delle sei classi di farmaci considerate di prima sti recettoriali dell’angiotensina, associazione che linea dalle linee guida dell’Organizzazione necessita di una valutazione più estesa ed ap- Mondiale della Sanità 1999 61. Si tratta di agenti la cui efficacia è confrontabile con quella degli ACE-inibitori, maneggevoli e ben tollerati dalla mag- Bibliografia
gioranza dei pazienti (l’incidenza di tosse e di an-gioedema è inferiore a quella degli ACE-inibitori).
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Indirizzo per la corrispondenza:Prof. Gian Franco GensiniUniversitàClinica Medica Generale e CardiologiaViale Morgagni, 8550134 FirenzePosta elettronica: g.gensini@dac.unifi.it

Source: http://www.hypertension.it/med/strumenti/newsletter/oldversion/numero9/gensini.pdf

Reordering an existing queue

1Seoul National University, Seoul, South Korea2Indian Statistical Institute, Kolkata, India3University of Leicester, Leicester, United Kingdom• A group of agents must be served in a facility. The facility canhandle only one agent at a time and agents incur waitingcosts. • An agent’s waiting cost is constant per unit of time, butagents differ in the unit waiting cost and the amount ofse

Gaoc_agm2004.pdf

President Bob Domine called the meeting to order and read the Agenda. Recognition Awards were present by Bob Domine and VP Volunteers Linda Domine to volunteers who made extra efforts in their volunteering to GAOC for the past year. The following volunteers were given certificates of appreciate plus one year of free GAOC membership and an extra volunteer coupon good for one free meet. Shawn Calla

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