Pavia leucemia linfatica cronica

Leucemia linfatica cronica

La leucemia linfatica cronica a cellule B (B-CLL) è la forma di leucemia più frequente nella
popolazione adulta.
Viene diagnosticata generalmente in età media o avanzata (età mediana alla diagnosi: 65
anni). Solo il 15% dei pazienti ha un'età inferiore a 50 anni. Negli ultimi anni tuttavia la
percentuale di pazienti giovani è in aumento, probabilmente perché un numero maggiore
di casi viene diagnosticato a seguito di esami occasionali, in assenza di qualunque
sintomo.
Questi soggetti hanno spesso come unica alterazione all'esame emocromocitometrico un
aumento del numero di globuli bianchi (leucocitosi) con aumento percentuale dei linfociti
(linfocitosi). In questi pazienti la diagnosi di certezza di leucemia linfatica cronica può
essere fatta agevolmente dallo specialista ematologo mediante la tipizzazione
immunologica dei linfociti del sangue periferico.
La leucemia linfatica cronica è una malattia clonale caratterizzata dalla proliferazione e
dal progressivo accumulo di linfociti B nel sangue, nel midollo, nei linfonodi, nella milza.
Il risultato è l'aumento del numero dei globuli bianchi (leucocitosi), l'aumento delle
dimensioni delle ghiandole linfatiche (linfoadenomegalia), l'aumento delle dimensioni
della milza (splenomegalia).
Con il progredire della malattia possono comparire altri sintomi legati alla insufficienza
midollare quali: anemia (riduzione del numero di globuli rossi o eritrociti), piastrinopenia
(riduzione del numero delle piastrine), neutropenia (riduzione del numero dei granulociti
neutrofili).
Possono inoltre manifestarsi disordini autoimmuni quali anemia emolitica e piastrinopenia
autoimmune.
Dal punto di vista clinico e della sopravvivenza la Leucemia Linfatica Cronica si comporta
in modo eterogeneo. Vi sono infatti pazienti asintomatici in cui le alterazioni ematologiche
rimangono stabili per anni senza alcuna terapia ed hanno sopravvivenza non diversa da
quella attesa per l'età, e pazienti che hanno invece una malattia progressiva con
sopravvivenze inferiori a 3 anni in assenza di trattamento. Come vedremo più avanti, studi
recenti hanno dimostrato che questa variabilità clinica dipende da differenze biologiche
della malattia. La definizione alla diagnosi delle caratteristiche biologiche della malattia è
quindi oggi un momento importante ai fini delle successive decisioni terapeutiche.
I criteri diagnostici.
I criteri diagnostici della leucemia linfatica cronica attualmente in uso sono quelli formulati
dal National Cancer Institute Working Group (NCI-WG). La diagnosi di leucemia linfatica
cronica richiede la presenza di:
• Linfociti nel sangue periferico pari o superiori a 5.000/µL. • Alla tipizzazione immunofenotipica i linfociti patologici sono positivi per gli antigeni CD5, CD19, CD20, CD23, debolmente positivi per CD22, generalmente negativi per FMC7 e CD79b; esprimono immunoglobuline di superficie (SmIg) a bassa densità con restrizione monoclonale, κ o λ, della catena leggera. • All'esame del midollo osseo l'infiltrato linfatico deve essere pari o superiore al 30%. I fattori prognostici.
La variabilità del decorso clinico rende necessaria lo studio alla diagnosi dei parametri
clinici e biologici di significato prognostico. Ciò serve per adeguare il trattamento alla
severità della malattia. Il primo parametro prognostico è lo stadio clinico.
Vi sono due differenti sistemi di stadiazione: il sistema di Rai (1975) ed il sistema di Binet
(1977) (Tabella 1). Ogni categoria prognostica così definita si associa ad una diversa
sopravvivenza globale.
Tabella 1. Stadiazione della Leucemia Linfatica Cronica Gli stadi B e C secondo Binet, III e IV secondo Rai, comprendono il 20-30% dei casi e comportano una riduzione dell'aspettativa di vita. Negli stadi iniziali (A di Binet; 0-I-II di Rai) la sopravvivenza è nettamente migliore, ma si osserva una notevole eterogeneità di decorso. Infatti, una quota di pazienti ha una aspettativa di vita non compromessa dalla malattia, mentre una quota pari al 40% progredisce entro 2 anni ed ha una sopravvivenza globale significativamente ridotta rispetto a quanto atteso per l’età. Vi sono però altri parametri che consentano di predire più accuratamente la prognosi individuale di un paziente in stadio iniziale. I più significativi sono: • tempo di raddoppio dei linfociti inferiore a 6 mesi o aumento della linfocitosi • una morfologia dei linfociti "variante" • valori elevati di beta2-microglobulina e di LDH (indici di massa di malattia e di rapida • un assetto immunofenotipico non tipico Più recentemente sono stati individuati nuovi parametri biologici di significato
prognostico, indipendenti dai parametri clinici convenzionali
sopra citati:
stato mutazionale dei geni IgVH (regione variabile delle catene pesanti delle
immunoglobuline). In base allo stato mutazionale si distinguono oggi due sottotipi di
Leucemia Linfatica Cronica-B: una frazione di casi (50% circa) con IgVH in stato
non mutato
, cioè senza mutazioni somatiche, ed una frazione con mutazioni
somatiche (stato mutato). La situazione non mutata si associa ad una malattia più
estesa (stadio più avanzato) e comporta una prognosi più sfavorevole.
L'impatto prognostico negativo dello stato non mutato è evidente anche nei
pazienti in stadio clinico iniziale. Inoltre, lo stato non mutato si associa più
frequentemente ad alterazioni cromosomiche sfavorevoli.
L'espressione della proteina ZAP70 da parte dei linfociti. I linfociti B normali non
esprimono questa proteina. All’analisi in citofluorimetria a flusso circa il 40% dei pazienti con leucemia linfatica cronica esprime invece ZAP70. L’espressione correla con lo stato IgVH non mutato e dal punto di vista prognostico ha un significato sfavorevole. • L'espressione dell'antigene CD38 da parte dei linfociti. In presenza di una
percentuale di linfociti CD38-positivi superiore al 30% l'andamento clinico è sfavorevole. • La presenza di anomalie citogenetiche all’analisi citogenetica e alla FISH.
La trisomia 12 (16% dei casi), la delezione 17p13 (17%) e la delezione 11q23 (18%) hanno significato prognostico sfavorevole. La delezione 13q14 (55%) è invece favorevole se isolata (sopravvivenza simile a quella dei pazienti con cariotipo normale). Le alterazioni sfavorevoli si riscontrano più spesso in pazienti in stadio avanzato, ma anche in una certa quota di pazienti in stadio A (15% circa). Al momento attuale la delezione 17p e la delezione 11q appaiono i più potenti fattori prognostici, in quanto influenzano in modo statisticamente significativo sia l’ottenimento della risposta alla terapia che la durata della risposta e la sopravvivenza globale
Quali esami eseguire nella Leucemia Linfatica Cronica
Alla luce dei criteri diagnostici e prognostici prima indicati, il paziente con sospetta
leucemia linfatica cronica dovrebbe essere sottoposto ai seguenti accertamenti:
• anamnesi ed esame obiettivo • esame emocromocitometrico con osservazione al microscopio dello striscio di sangue periferico. Il reperto microscopico è tipico: linfocitosi costituita da piccoli linfociti di aspetto maturo, con presenza di "ombre nucleari" o "ombre di Gumprecht" (elementi in disfacimento). • esami ematochimici di routine comprendenti anche. LDH, beta2-microglobulina, dosaggio delle immunoglobuline (Ig), test di Coombs. • tipizzazione immunologica dei linfociti del sangue periferico (CD19, CD20, CD22, CD23, CD5, FMC7, CD79b, SmIg, catene leggere k o , espressione del CD38 e di ZAP70). • L’aspirato midollare può essere necessario in presenza di linfocitosi moderata per ottenere materiale adeguato alle analisi biologiche. • FISH-panel per leucemia linfatica cronica per la ricerca di trisomia 12, delezione 6q, delezione 13q, delezione 11q, delezione 17p • riarrangiamento dei geni per le catene pesanti delle Ig (per definire lo stato • se sono presenti linfoadenomegalie superficiali può essere utile la biopsia con esame istologico (nei casi tipici l'istologia è quella di un linfoma non-Hodgkin diffuso linfocitico). In particolari situazioni la biopsia linfonodale può documentare la trasformazione istologica in una malattia più aggressiva (Sindrome di Richter). • Rx standard del torace, ecografia dell'addome, TAC addome: sono opzionali e Quali pazienti devono essere trattati?
Dal momento che la malattia è eterogenea sia come presentazione clinica che come
evoluzione, il primo quesito terapeutico a cui lo specialista ematologo deve rispondere
dopo aver eseguito gli esami di stadiazione iniziale è: se il paziente richiede un
trattamento già dalla diagnosi, oppure deve essere solamente tenuto in osservazione
(riservando il trattamento al momento della progressione).
Attualmente, l'indicazione al trattamento è rappresentata dalla progressione di malattia,
definita dalla transizione verso uno stadio più avanzato, oppure dalla comparsa di sintomi
sistemici o di insufficienza midollare, dal raddoppio della linfocitosi in meno di 6 mesi (o del
50% in 2 mesi), dalla comparsa di adenomegalie o splenomegalia massive,dalla comparsa
di anemia o piastrinopenia autoimmune non responsive agli steroidi.
Tuttavia, oggi nella decisione terapeutica assumono sempre maggiore importanza la
presenza o assenza di alcune caratteristiche sfavorevoli di tipo biologico come lo stato
non mutato
dei geni delle IgVH, e la presenza di determinate alterazioni citogenetiche
(del17p13, del11q23), l'espressione del CD38 e di ZAP70.
Ciò vale soprattutto per i soggetti più giovani, nei quali l'aspettativa di vita viene ad essere
significativamente ridotta dalla malattia. L’integrazione dei parametri biologici di prognosi è
sempre osservata all’interno degli studi clinici controllati in corso.
La terapia della Leucemia Linfatica Cronica
L'approccio terapeutico alla leucemia linfatica cronica è rimasto a lungo immodificato e
sostanzialmente ad intento contenitivo.
Negli ultimi anni, invece, grazie alle acquisizioni derivate dallo studio immunofenotipico e
molecolare, alla disponibilità di nuovi farmaci ed alla possibilità di monitorare la malattia
non solo a livello morfologico ma anche immunofenotipico e molecolare, l’atteggiamento
terapeutico è cambiato.
Le cure odierne tendono infatti ad un controllo molto più profondo della malattia ed in
alcuni casi alla eradicazione del clone leucemico. Infatti sappiamo oggi che la qualità della
risposta è importante per la sopravvivenza libera da malattia e globale.
La risposta ematologica è definita secondo i criteri proposti dal NCI-WG (Tabella 2) e
recentemente rivisti.

Tabella 2 - Criteri di risposta

Remissione completa (RC):
• assenza di adenopatie, splenomegalia ed epatomegalia (visita, ecografia, TAC) • assenza di sintomi sistemici • linfociti circolanti normali • neutrofili superiori o uguali a 1500/µL • piastrine superiori a 100.000/ µL • Hb uguale o superiore a 11g/dL • alla biopsia osteomidollare normale cellularità e infiltrato linfatico inferiore al 30% (non devono essere presenti noduli linfatici) Risposta Parziale (RP): • riduzione delle adenopatie pari o superiore al 50% • riduzione della splenomegalia o dell'epatomegalia pari superiore al 50% • riduzione della linfocitosi pari o superiore al 50% • alla biopsia osteomidollare infiltrato linfoide >= 30% o presenza di noduli linfatici • più uno o più dei seguenti: - neutrofili pari o superiori a 1500/µL, o miglioramento del 50% rispetto ai valori di base - piastrine superiori a 100.000/µL o miglioramento del 50% rispetto ai valori di base - Hb superiore a 11 g/dL o miglioramento del 50% rispetto ai valori di base - assenza di sintomi sistemici
Di quali farmaci disponiamo?
Ottenere una risposta ematologica completa è prognosticamente favorevole rispetto ad
una risposta parziale. Inoltre, quanto più la risposta è completa (documentata anche a
livello immunofenotipico e molecolare), tanto migliore è la sopravvivenza. Ciò ha indotto a
ricercare l'eradicazione della malattia attraverso programmi terapeutici intensivi, articolati
in più fasi, che impiegano dopo la chemioterapia il cosiddetto "purging" in vivo con
anticorpi monoclonali ed il trapianto di cellule staminali allo scopo di giungere alla
negatività molecolare ed alla "guarigione" della malattia.
Chemioterapia
• Il Chlorambucil (Leukeran, conf. 2 mg) è un agente alchilante attivo nella leucemia
linfatica cronica. La percentuale di risposta ematologica completa è bassa (<5%). Tuttavia, il Leukeran rimane il farmaco di scelta nei pazienti anziani o con patologie associate importanti. • La Fludarabina, un analogo delle purine, (disponibile per uso endovenoso e orale),
ha sostanzialmente modificato il trattamento della leucemia linfatica cronica. La Fludarabina, impiegata come agente singolo all'esordio, ottiene il 70-80% di risposte con il 25-35% di risposte complete. Non provoca nausea né caduta dei capelli, ma è immunosoppressiva e mielosoppressiva. La Fludarabina è disponibile anche nella formulazione orale; tale formulazione in monoterapia consente un più agevole trattamento dei pazienti anziani. • La combinazione Fludarabina-Ciclofosfamide. .Dal momento che gli analoghi
purinici agiscono inibendo la riparazione del DNA, sono state studiate associazioni con farmaci citotossici come gli alchilanti che agiscono primariamente attraverso la induzione di cross-links del DNA. Particolarmente efficace è l'associazione Fludarabina-Ciclofosfamide (F-C). Nei pazienti con Leucemia Linfatica Cronica ricaduti dopo alchilanti o dopo Fludarabina l'associazione F-C ha dato percentuali di risposta globale sino all'80%. Nei pazienti all'esordio, la combinazione Fludarabina-Ciclofosfamide dà risposte ematologiche complete nel 35-50% dei casi e risposta completa + parziale nell’80-90%. In recenti studi randomizzati in cui si confrontano Fluadarbina da sola e l’associazione Fludarabina +Ciclofosfamide, la combinazione consente una sopravvivenza libera da malattia nettamente prolungata rispetto alla monoterapia. Inoltre, si documentano alte percentuali di risposta completa immunofenotipica (>= 50% dei pazienti in risposta ematologica completa). Attualmente, l’associazione Fludarabina-Ciclofosfamide rappresenta il più efficace trattamento della leucemia linfatica cronica all'esordio ed è ben tollerata. E’ necessario che vengano applicate adeguate norme di profilassi antinfettiva in quanto la combinazione è mielosoppressiva opportunistiche.
Immunoterapia con anticorpi monoclonali
Una importante modalità di trattamento sperimentata negli ultimi anni è costituita dagli
anticorpi monoclonali anti-CD52 (Campath-1H) ed anti-CD20 (Rituximab), diretti contro
antigeni espressi sulla membrana dei linfociti della leucemia linfatica cronica.
Gli anticorpi monoclonali agiscono inducendo, dopo interazione specifica con l'antigene,
lisi cellulare complemento-mediata, citotossicità anticorpo-dipendente ed apoptosi. Hanno
quindi un meccanismo d'azione selettivo, differente da quello dei chemioterapici.
Campath-1H (Alemtuzumab). impiegato come terapia di salvataggio in pazienti
resistenti o ricaduti dopo alchilanti o Fludarabina (indicazione approvata) ottiene il 33% di risposte. Alle prime somministrazioni sono possibili reazioni indesiderate, per cui è necessaria adeguata premedicazione. Campath-1H comporta un aumentato rischio di infezioni opportunistiche perché induce oltre alla deplezione dei linfociti B anche una marcata e prolungata deplezione dei linfociti T (i quali esprimono l'antigene CD52). Richiede pertanto una adeguata profilassi antibatterica anti-Pneumocystis Carinii ed una sorveglianza antivirale. In alcuni pazienti si può infatti osservare la riattivazione del Cytomegalovirus (CMV). Il Campath-1H, oltre che come terapia dei casi resistenti agli alchilanti o alla Fludarabina, è oggi impiegato come consolidamento dopo terapia con Fludarabina o Fludarabina-Ciclofosfamide per migliorare la qualità della risposta e trattare la malattia residua. Attualmente viene impiegato anche nella terapia di prima linea in protocolli sperimentali per pazienti ad alto rischio, in particolare portatori di delezione del braccio corto del cromosoma 17 (del17p). In questi pazienti è documentata resistenza ai chemioterapici e a Rituximab. In questi casi è necessario quindi impiegare farmaci differenti che utilizzino meccanismi d’azione diversi. L’alemtuzumab risponde a questa esigenza e vi è consenso al suo impiego in prima linea nei pazienti con del17p da solo o in associazione a Fludarabina o fludarabina+ciclofosfamide. Può essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea; attualmente è preferita la via sottocutanea perché si associa a minor incidenza di reazioni collaterali sistemiche indesiderate. • Rituximab. L'antigene CD20, contro cui agisce il Rituximab, è espresso sui linfociti
B normali e patologici, ma non sui precursori linfoidi né sulle cellule staminali emopoietiche. I primi studi con il Rituximab nella leucemia linfatica cronica secondo le stesse modalità adottate nei linfomi, hanno mostrato scarsa efficacia, legata sia alla debole espressione dell'antigene CD20 rispetto alle cellule di linfoma, che ai minori livelli dell'anticorpo monoclonale nel paziente con leucemia linfatica cronica. Per superare i meccanismi farmacologici di resistenza, il Rituximab è stato quindi impiegato a dosi più elevate e secondo schemi differenti. Studi recenti confermano che un approccio più intensivo è associato a migliori percentuali di risposta (40-50% in pazienti pretrattati). La prima somministrazione di Rituximab può comportare effetti collaterali legati alla distruzione dei linfociti circolanti, all'attivazione di citochine ed all'attivazione della cascata del complemento. E' necessaria quindi una premedicazione con paracetamolo ed antistamici (e/o cortisonici), eventualmente frazionando la prima dose in due giorni.Con entrambi gli anticorpi monoclonali le risposte sono più frequentemente parziali e migliori sul sangue periferico e sul midollo che sulle adenopatie. • Immuno-chemioterapia. l' osservazione sperimentale di sinergismo tra anticorpo
anti-CD20 e Fludarabina hanno portato al disegno delle associazioni: Rituximab-
Fludarabina o Rituximab-Fludarabina-Ciclofosfamide
(R-FC).
L'approccio immuno-chemioterapico Rituximab-Fludarabina-Ciclofosfamide ha dato risultati molto incoraggianti: in pazienti non pretrattati, la percentuale di risposta globale è del 95% con remissione ematologica completa nel 60%-70% e molecolare nel 50% dei responsivi. La sopravvivenza libera da progressione è migliore rispetto alla Fludarabina-Ciclofosfamide senza Rituximab. Lo stesso schema di immuno-chemioterapia ha dato risultati soddisfacenti anche in pazienti refrattari o ricaduti dopo altre terapie. Di particolare rilievo, la tossicità dello schema R-FC non è superiore a quella osservata con la Fludarabina da sola o associata a Ciclofosfamide. In considerazione dei risultati promettenti sono in corso studi randomizzati per confermare definitivamente l’efficacia della combinazione R-FC nella leucemia linfatica cronica sia all’esordio che in ricaduta. Il trapianto di cellule staminali
Il trapianto autologo di cellule staminali periferiche dopo condizionamento con
chemioterapia ad alte dosi offre la possibilità di un controllo più profondo e prolungato
della malattia. Non si dispone attualmente di studi randomizzati prospettici, ma il confronto
con casistiche storiche di pazienti trattati con sola chemioterapia consente di affermarlo.
La mortalità è inferiore al 2% e la morbilità molto contenuta. Dal momento che l’efficacia è
tanto maggiore quanto minore è la malattia presente al momento della procedura, è
importante che il paziente giunga a trapianto in buona risposta, completa o per lo meno
parziale dopo chemioterapia o immuno-chemioterapia, mentre i risultati sono molto
modesti in presenza di malattia attiva. Inoltre, se il paziente ha raggiunto la risposta
ematologia completa, anche il grado di contaminazione dell’espianto è minore.
Il trapianto autologo, tuttavia, è gravato da una continua incidenza di ricaduta di malattia
per cui si ritiene che non possa essere eradicante ed inoltre non sembra in grado di
annullare l’impatto prognostico sfavorevole dei parametri di alto rischio biologico. Sono in
corso studi che confrontano i risultati dell’autotrapianto con i risultati di protocolli di terapia
basati su immuno-chemioterapia iniziale seguita da consolidamento. Da questi studi
emergerà il ruolo dell’autotrapianto nella strategia terapeutica della leucemia linfatica
cronica.
Il trapianto allogenico da donatore HLA identico, data l'età media avanzata dei pazienti
con leucemia linfatica cronica, è praticato sinora in un limitato numero di casi. La mortalità
peritrapiantologica è ancora elevata (25-40%), soprattutto per infezioni e Graft-Versus-
Host Disease (GVHD). La sopravvivenza libera da malattia dopo trapianto allogenico si
attesta intorno al 40% con una incidenza di recidiva intorno al 10-25%. La possibilità,
rispetto all'autotrapianto, di ottenere l'eradicazione della leucemia linfatica cronica fa
ipotizzare l'esistenza di un effetto graft-versus-leukemia (GVL).
Le nuove modalità di trapianto allogenico con condizionamento ad intensità ridotta
basato proprio sull'impiego della Fludarabina (trapianto non mieloablativo o mini-trapianto),
consentono di proporre il trapianto allogenico non-mieloablativo in una più ampia fascia
d'età e di ridurne la tossicità. I risultati sono incoraggianti. Complessivamente, il trapianto
allogenico è più efficace del trapianto autologo nella eradicazione della malattia, ma è una
procedura tuttora sperimentale da attuare nell’ambito di studi clinici. L’indicazione al
trapianto allogenico dipende da numerosi fattori, quali innanzi tutto l’età del paziente e le
caratteristiche prognostiche della malattia. Attualmente possono essere considerati
candidati al trapianto allogenico i pazienti più giovani, con donatore familiare HLA identico
e con caratteristiche prognostiche altamente sfavorevoli come la del17p o precocemente
ricaduti dopo trattamento basato su fludarabina.

Conclusioni
In conclusione, oggi sono disponibili molte modalità di cura il cui impiego integrato
consente di ottenere una remissione di alta qualità e di migliorare sostanzialmente la
sopravvivenza del paziente con leucemia linfatica cronica. La scelta del tipo di trattamento
prende in considerazione diversi parametri quali i fattori prognostici (clinici e biologici), l’età
del paziente, la disponibilità di un donatore, ed il tipo di risposta ottenuta con i primi cicli di
terapia. Dagli anni '60, quando la terapia era semplicemente di contenimento e consentiva
una sopravvivenza mediana di soli 5 anni, si è giunti negli anni 2000 ad ottenere un
prolungamento significativo della sopravvivenza ed anche la negativizzazione molecolare
in una quota significativa di pazienti. L’orientamento attuale è verso una terapia
biologicamente-orientata
, in cui la scelta del momento in cui iniziare la terapia e la
strategia terapeutica sono basati sulla integrazione delle caratteristiche cliniche (stadio,
età, patologie associate) e biologiche della malattia. Gli studi clinici in corso sono volti
proprio alla valutazione della efficacia di una strategia terapeutica basata sulle
caratteristiche individuali di rischio.

Le più frequenti domande dei pazienti con Leucemia Linfatica Cronica B
Che tipo di malattia è la Leucemia Linfatica cronica?
E' una malattia caratterizzata dalla proliferazione clonale e dal progressivo accumulo di
linfociti B nel sangue, nel midollo, nei linfonodi e nella milza. La conseguenza è un
aumento del numero dei linfociti nel sangue periferico, un aumento di volume dei linfonodi
ed un aumento delle dimensioni della milza.

Quali sono le cause? È ereditaria?
Sono tuttora sconosciuti i fattori che causano la leucemia linfatica cronica. La ricerca
scientifica fa ipotizzare che intervengano sia fattori ambientali che caratteristiche
genetiche dell’individuo. Sono comunque esclusi tra gli agenti causali le radiazioni e gli
agenti chimici. La malattia non è ereditaria, ma fattori genetici familiari possono
predisporre ad un rischio più elevato di sviluppare la malattia. Nella popolazione generale
in età medio-avanzata con la tipizzazione immunofenotipica è possibile riscontrare una
popolazione linfoide B clonale (linfocitosi B monoclonale) nell’1% dei casi, senza che siano
ottemperati i criteri per la diagnosi di leucemia linfatica cronica; l’evoluzione di tale
condizione non è nota. Tra i familiari di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, la
linfocitosi B monoclonale è osservata in una percentuale maggiore di casi (10%).
Come si può sospettare la Leucemia Linfatica Cronica?
Il sospetto diagnostico di leucemia linfatica cronica sorge quando all'esame
emocromocitometrico si osserva un aumento del numero dei linfociti.

Quali sono gli accertamenti da eseguire?
Di fronte ad un aumento del numero dei linfociti nel sangue periferico, l'indagine che
permette di porre diagnosi certa di leucemia linfatica cronica è lo studio immunofenotipico
dei linfociti del sangue periferico. Una volta posta la diagnosi, il paziente viene sottoposto
a: esami ematochimici completi, studio della situazione immunitaria, aspirato midollare
(eventualmente con biopsia osteomidollare), Rx del torace, ecografia o TAC dell'addome
per valutare la presenza di adenopatie profonde e di epato-splenomegalia. Sulla base di
questi esami è possibile definire lo "stadio" della malattia (vedi Tab. 1). Indagini più
approfondite (analisi molecolare, esame citogenetico) sul sangue periferico o midollare
possono definire in modo più completo la malattia.
Qual è il decorso clinico tipico della leucemia linfatica cronica?
La leucemia linfatica cronica è una malattia ad andamento cronico, indolente. Tuttavia vi è
una notevole eterogeneità dal punto di vista clinico. Vi sono infatti pazienti asintomatici che
rimangono stabili per anni senza terapia ed hanno una sopravvivenza non dissimile da
quella attesa per l'età, e pazienti con malattia progressiva e sopravvivenza inferiore a 3
anni.

Tutti i pazienti con LLC devono ricevere una terapia?
Non tutti i pazienti richiedono un trattamento già dalla diagnosi. Attualmente, l'indicazione
al trattamento è rappresentata dallo stadio avanzato (C di Binet, o III-IV di Rai, vedi tab 1)
o dalla comparsa di segni di progressione di malattia. I pazienti che si presentano con
malattia limitata (stadio A o B non progressivi, 60-80% dei casi) possono invece essere
tenuti in osservazione senza terapia riservando il trattamento al momento in cui si
presentassero chiari segni di progressione.
È probabile però che con i nuovi trattamenti disponibili e con le recenti acquisizioni in tema
di fattori prognostici, questi criteri dovranno essere in parte riconsiderati. Infatti, in alcune
categorie di pazienti con malattia limitata potrebbe essere indicato un intervento
terapeutico precoce. In questa decisione sta assumendo sempre maggiore importanza la
presenza o assenza di alcune caratteristiche biologiche prognosticamente sfavorevoli. Ciò
vale soprattutto per i soggetti giovani nei quali l'aspettativa di vita viene ad essere
significativamente ridotta dalla malattia.
Quali sono i farmaci più attuali nella terapia della leucemia linfatica cronica?
Attualmente la terapia con Fludarabina in combinazione con la Ciclofosfamide, appare il
più efficace trattamento della Leucemia Linfatica Cronica all'esordio ed é in genere ben
tollerata. Una innovativa modalità di trattamento proposta negli ultimi anni è costituita dagli
anticorpi monoclonali anti-CD52 MabCampath ed anti-CD20 Rituximab, associati alla
chemioterapia, contemporaneamente o in sequenza. A differenza dei chemioterapici, essi
agiscono in modo "selettivo", per cui possono essere usati in associazione con la
Fludarabina per ottenere una risposta quanto più possibile completa. Nel paziente anziano
o con patologia associata importante , la chemioterapia di combinazione o la
immunochemio-terapia potrebbero essere mal tollerate; si preferisce in alcuni casi quindi
quindi la monochemioterapia con Fludarabina o Clorambucile.
Il trapianto di cellule staminali non è ancora considerato una opzione terapeutica?
Il trapianto di cellule staminali non è ancora una opzione terapeutica "standard" per la
leucemia linfatica cronica. Tuttavia sono in via di sperimentazione programmi terapeutici
intensivi, articolati in più fasi, i quali dopo la chemioterapia e gli anticorpi monoclonali
impiegano il trapianto di cellule staminali. Questi programmi sono riservati per il momento
ai pazienti più giovani e con malattia a caratteristiche prognostiche sfavorevoli.

Source: http://www.nuovitraguardi.it/wp-content/uploads/CLL1.pdf

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Name:_ I AM THE KEY_ ___________________ ANTHSCI 178A/278A - Past and Present Pestilence In-class Exam (30 Minutes) 1. Name the three disease designations by origin of transmission (2 pts each – name and definition) (HINT: Hubalek article) 1. Zoonotic – Animal to human transmission (also acceptable in the –osis form) 2. Anthroponotic – human to human transmission 3. Sapronotic

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