Microsoft word - spc_nl_coveram

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Coveram 5mg/5mg tabletten [Coveram 5mg/10mg tabletten] [Coveram 10mg/5mg tabletten] [Coveram 10mg/10mg tabletten] KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een tablet bevat 3,395 mg perindopril, overeenkomend met 5 mg perindopril arginine en 6,935 mg
amlodipine besilaat, overeenkomend met 5 mg amlodipine.
[Een tablet bevat 3,395 mg perindopril, overeenkomend met 5 mg perindopril arginine en 13,870 mg
amlodipine besilaat, overeenkomend met 10 mg amlodipine]
[Een tablet bevat 6,790 mg perindopril, overeenkomend met 10 mg perindopril arginine en 6,935 mg
amlodipine besilaat, overeenkomend met 5 mg amlodipine]
[Een tablet bevat 6,790 mg perindopril, overeenkomend met 10 mg perindopril arginine en 13,870 mg
amlodipine besilaat, overeenkomend met 10 mg amlodipine]
Hulpstof: Lactosemonohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3. FARMACEUTISCHE
Tabletten. Witte, staafvormige tabletten met 5/5 gegraveerd aan de ene zijde en [Witte, vierkantige tabletten met 5/10 gegraveerd aan de ene zijde en [Witte, driehoekige tabletten met 10/5 gegraveerd aan de ene zijde en [Witte, ronde tabletten met 10/10 gegraveerd aan de ene zijde en
4. KLINISCHE
GEGEVENS

4.1 Therapeutische
indicaties

Coveram is aangewezen als substitutietherapie voor de behandeling van essentiële hypertensie en/of stabiele
coronaire hartziekte, bij patiënten die reeds perindropil en amlodipine innemen, tegelijkertijd en met dezelfde
dosis.
4.2 Dosering en wijze van toediening

Oraal gebruik.
Een tablet per dag als enkelvoudige dosis, bij voorkeur 's morgens en voor een maaltijd in te nemen.
De vaste-dosiscombinatie is niet geschikt als initiële behandeling.
Wanneer een doseringswijziging vereist is, kan de dosis Coveram worden aangepast of kan individuele
titratie met een vrije combinatie worden overwogen.
Patiënten met een nierfunctiestoornis en ouderen (zie rubrieken 4.4 en 5.2)
De eliminatie van perindoprilaat is verminderd bij ouderen en bij patiënten met nierfalen. De gebruikelijke medische follow-up moet regelmatige controle van creatinine en kalium omvatten. Coveram kan worden toegediend bij patiënten met Clcr ≥ 60ml/min, en is niet geschikt voor patiënten met
Clcr < 60ml/min. Voor deze patiënten wordt een individuele dosistitratie met de monocomponenten
aanbevolen.
Veranderingen van de amlodipine plasmaconcentraties correleren niet met de mate van nierinsufficiëntie.

Patiënten met leverfunctiestoornissen: zie rubrieken 4.4 en 5.2
Voor patiënten met leverfunctiestoornissen werd geen dosisregime bepaald. Daarom dient Coveram met de nodige voorzichtigheid te worden toegediend. Kinderen en jongeren Coveram wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen en jongeren, aangezien de werkzaamheid en
tolerantie van perindopril en amlodipine bij kinderen en jongeren, alleen of in combinatietherapie, niet is
vastgesteld.
4.3 Contra-indicaties

Met betrekking tot perindopril:
Overgevoeligheid voor perindopril of andere ACE-remmers, Een voorgeschiedenis van angioedeem na eerdere behandeling met een ACE-remmer, Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.4 en 4.6). Overgevoeligheid voor amlodipine of andere dihydropyridines, Obstructie van het uitstroomkanaal van het linker ventrikel (bv. ernstige aortastenose), Instabiele angina pectoris (met uitzondering van Prinzmetal's angina), Hartfalen na een acuut myocardinfarct (tijdens de eerste 28 dagen). Met betrekking tot Coveram: Alle contra-indicaties in verband met elk monocomponent, zoals hierboven opgesomd, zijn ook van toepassing op de vaste combinatie van Coveram. Overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Alle waarschuwingen in verband met elk monocomponent, zoals hierboven opgesomd, zijn ook van
toepassing op de vaste combinatie van Coveram.

Met betrekking tot perindopril

Angio-oedeem van het gelaat, de ledematen, de lippen, de slijmvliezen, de tong, de glottis en/of de larynx werden zelden gerapporteerd bij patiënten behandeld met ACE-remmers, inclusief perindopril (zie rubriek 4.8). Dit effect kan optreden gedurende de hele behandeling. In dergelijke gevallen dient Coveram onmiddellijk te worden stopgezet en dient er een gepaste monitoring opgestart en voortgezet te worden tot de symptomen volledig verdwenen zijn. In gevallen waarbij de zwelling beperkt was tot het gelaat en de lippen, verdween de aandoening meestal zonder behandeling, hoewel antihistaminica nuttig waren om de symptomen te verlichten. Angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem kan fataal zijn. Als er betrokkenheid is van de tong, de glottis of de larynx, waarbij er een risico bestaat op een obstructie van de luchtwegen, dient er dringend een behandeling ingesteld te worden. Deze kan bestaan uit de toediening van adrenaline en/of het behoud van open luchtwegen. De patiënt dient onder strikt medisch toezicht geplaatst te worden tot de symptomen volledig en langdurig verdwenen zijn. Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem die geen verband hielden met een behandeling met ACE-remmers, kunnen een verhoogd risico lopen op angio-oedeem als ze een ACE-remmer krijgen (Zie rubriek 4.3). Intestinaal angio-oedeem werd zelden gerapporteerd bij patiënten behandeld met ACE-remmers. Die patiënten vertoonden buikpijn (met of zonder nausea of braken); in sommige gevallen was er geen vroeger faciaal angio-oedeem en was het C-1-esterasegehalte normaal. Het angio-oedeem werd gediagnosticeerd door procedures zoals een CT-scan of echografie van het abdomen of bij chirurgie en de symptomen verdwenen na stopzetting van de ACE-remmer. Intestinaal angio-oedeem behoort tot de differentiële diagnose van patiënten op ACE-remmers die buikpijn hebben (zie rubriek 4.8). Anafylactoïde reacties tijdens LDL (lage-dichtheid-lipoproteïne)-aferese: In zeldzame gevallen, vertoonden patiënten die ACE-remmers kregen tijdens LDL (low-density lipoproteins)-aferese met dextraansulfaat, levensbedreigende anafylactoïde reacties. Deze reacties werden vermeden door de behandeling met ACE-remmers tijdelijk stop te zetten voor elke aferese. Anafylactoïde reacties tijdens desensitisatie: Patiënten die behandeld werden met ACE-remmers tijdens een desensibilisatiebehandeling (bijv. hymenoptera gif) vertoonden anafylactoïde reacties. Bij deze patiënten konden deze reacties worden voorkomen indien de behandeling met ACE-remmers tijdelijk werd stopgezet, maar ze verschenen opnieuw bij onbedoelde herhaalde blootstelling. Neutropenie/Agranulocytose/Thrombocytopenie/Anemie: Er werd neutropenie/agranulocytose, thrombocytopenie en anemie gerapporteerd bij patiënten die ACE-remmers kregen. Bij patiënten met een normale nierfunctie en geen andere complicerende factoren, treedt er zelden neutropenie op. Perindopril dient met uiterste voorzorg gebruikt te worden bij patiënten met vasculaire collageenziekten, die onder behandeling zijn met immunosuppressiva, die een behandeling met allopurinol of procaïnamide ondergaan, of een combinatie van deze complicerende factoren, vooral in geval van een vooraf bestaande verstoorde nierfunctie. Sommige van deze patiënten ontwikkelden ernstige infecties, die in een klein aantal gevallen niet reageerden op een intensieve antibioticatherapie. Als perindopril gebruikt wordt bij dergelijke patiënten, is een periodieke monitoring van het aantal witte bloedcellen aanbevolen en dienen de patiënten gevraagd te worden om elk teken van infectie te rapporteren. Voorzorgen bij gebruik Hypotensie: ACE-remmers kunnen een bloeddrukdaling teweegbrengen. Symptomatische hypotensie komt zelden voor bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie en zal eerder voorkomen bij patiënten met hypovolemie bijvoorbeeld ten gevolge van behandeling met diuretica, een zoutarme voeding, dialyse, diarree of braken, of bij patiënten met een ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubrieken 4.5 en 4.8). Bij patiënten met een hoog risico op symptomatische hypotensie moeten de bloeddruk, nierfunctie en de serumkaliumspiegel tijdens de behandeling met Coveram van nabij worden gevolgd. Deze voorzorgsmaatregelen gelden ook voor patiënten met ischemisch hart- of cerebrovasculaire ziekte waarbij een overmatige bloeddrukdaling aanleiding zou kunnen geven tot een myocardinfarct of een cerebrovasculair accident. Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt in rugligging gelegd te worden en, indien nodig, dient een intraveneus infuus van een natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) aangelegd te worden. Een voorbijgaande hypotensieve respons is geen contra-indicatie voor verdere doses, die gewoonlijk zonder enig probleem kunnen worden toegediend wanneer de bloeddruk gestegen is na volume-expansie. Aorta- en mitraalklepstenose / hypertrofe cardiomyopathie: Zoals bij andere ACE-remmers, dient Coveram met voorzorg toegediend te worden bij patiënten met mitralisklepstenose en obstructie in de outflow van het linkerventrikel zoals aortastenose of hypertrofische cardiomyopathie. Bij nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 60 ml/min) wordt een individuele dosistitratie met de monocomponenten aanbevolen (zie rubriek 4.2). Een routine monitoring van kalium en creatinine maken deel uit van het normaal medisch onderzoek van deze patiënten (zie rubriek 4.8). Bij sommige patiënten met bilaterale nierslagaderstenose of stenose van een slagader naar een enkele nier, die werden behandeld met ACE-remmers, werd verhoging van bloedureum en serumcreatinine, doorgaans omkeerbaar na het stopzetten van de behandeling, waargenomen. Dit is vooral waarschijnlijk bij patiënten met nierinsufficiëntie. Indien ook renovasculaire hypertensie wordt vastgesteld, bestaat er een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie. Sommige hypertensiepatiënten zonder klaarblijkelijke voorgeschiedenis van renovasculaire ziekte lieten verhoogde bloedureum- en serumcreatininewaarden optekenen, doorgaans licht en van tijdelijke aard, vooral wanneer perindopril samen met een diureticum werd toegediend. Dit is waarschijnlijker bij patiënten met een voorgeschiedenis van nierfunctiestoornissen. Leverinsufficiëntie: In zeldzame gevallen werden ACE-remmers geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht en dat evolueert tot fulminante levernecrose en (soms) tot overlijden. Het mechanisme van dit syndroom is nog niet begrepen. Patiënten onder behandeling van ACE-remmers die geelzucht of een uitgesproken stijging van de leverenzymen ontwikkelen, moeten de behandeling met de ACE-remmer stopzetten en een aangepaste medische follow-up krijgen (Zie rubriek 4.8). Ras: ACE-remmers veroorzaken een hoger percentage angio-oedeem bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten. Zoals bij andere ACE-remmers, kan de bloeddrukverlagende werking van perindopril minder effectief zijn bij negroïde patiënten dan bij niet-negroïde patiënten, wellicht omwille van de hogere prevalentie van een lage-renine status in de negroïde hypertensieve populatie. Hoest: Hoest werd gerapporteerd bij het gebruik van ACE-remmers. De hoest is typisch niet-productief, persisterend en verdwijnt na stopzetting van de behandeling. Hoest geïnduceerd door ACE-remmers kan worden opgenomen in de differentiaaldiagnose van hoest. Chirurgie/Anesthesie: Bij patiënten die een zware chirurgische ingreep ondergaan of tijdens anesthesie met middelen die aanleiding geven tot hypotensie, kan Coveram de vorming van angiotensine II blokkeren, secundair aan de compensatoire afgifte van renine. De behandeling dient één dag voor chirurgie te worden stopgezet. Als er hypotensie optreedt en als men meent dat ze te wijten is aan dit mechanisme, kan ze gecorrigeerd worden door volume-expansie. Hyperkaliëmie: Er werden stijgingen in de serumspiegel van kalium waargenomen bij sommige patiënten behandeld met ACE-remmers, inclusief perindopril. Risicofactoren van ontwikkeling van hyperkaliëmie zijn nierinsufficiëntie, verslechtering van de nierfunctie, hoge leeftijd (> 70 jaar), diabetes mellitus, intercurrente evenementen, vooral uitdroging, acute hartdecompensatie, metabole acidose en patiënten die gelijktijdig kaliumsparende diuretica (bv. spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutsubstituenten gebruiken of patiënten die andere geneesmiddelen innemen die gepaard gaan met een stijging van de serumkaliumconcentratie (bijv. Heparine). Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumbevattende zoutsubstituenten, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie kan leiden tot een significante stijging van het serumkalium. Hyperkaliëmie kan ernstige, soms fatale ritmestoornissen veroorzaken. Als gelijktijdig gebruik van perindopril en elk van bovenvermelde middelen geïndiceerd is, moeten ze toch met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt en is er een regelmatige monitoring van de serumkaliumconcentraties aanbevolen (zie rubriek 4.5). Diabetespatiënten: Bij diabetici die behandeld worden met orale antidiabetica of insuline, dient de glykemiecontrole strikt te worden gevolgd tijdens de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer. (Zie rubriek 4.5). Met betrekking tot amlodipine: Voorzorgen bij gebruik Patiënten met gestoorde leverfunctie: Net zoals bij alle calciumantagonisten wordt de halveringstijd van amlodipine verlengd bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Bij die patiënten moet het geneesmiddel daarom met zorg worden toegediend en dienen de leverenzymen nauwgezet te worden gecontroleerd. Patiënten met hartfalen moeten behoedzaam worden behandeld. Tijdens een langetermijn, placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE-2) van amlodipine bij patiënten met NYHA III en IV hartfalen van nonischemische origine, werd amlodipine geassocieerd met toegenomen meldingen van pulmonair oedeem ondanks het ontbreken van significante verschillen in de incidentie van hartfalen vergeleken met placebo (zie rubriek 5.1). Met betrekking tot Coveram Voorzorgen bij gebruik Hulpstoffen: Door de aanwezigheid van lactose mag dit geneesmiddel niet worden toegediend aan patiënten met de zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, de Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Interacties De combinatie van Coveram met lithium, kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen, of dantrolene is niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Zwangerschap en borstvoeding Het gebruik van Coveram is niet aanbevolen bij borstvoeding (zie rubriek 4.6). Een behandeling met Coveram mag niet tijdens een zwangerschap worden gestart. Tenzij de verdere inname van Coveram als noodzakelijk wordt beschouwd, moeten patiënten die een zwangerschap plannen overschakelen op alternatieve antihypertensieve behandelingen die een bewezen veiligheidsprofiel tijdens de
zwangerschap hebben. Wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met Coveram
onmiddellijk worden gestopt en, indien mogelijk, moet een alternatieve behandeling worden gestart (zie
rubrieken 4.3 en 4.6).
4.5
Interactie met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Met betrekking tot perindopril
Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen:
Kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumhoudende zoutvervangers:
ACE-remmers verminderen het verlies van kalium als gevolg van het diureticum. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, triamtereen of amiloride, kaliumsupplementen of kaliumhoudende zoutvervangers kunnen leiden tot aanzienlijk verhoogde serumkaliumspiegels en zijn daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Als gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege gedocumenteerde hypokaliëmie dienen de middelen voorzichtig gebruikt te worden en moet de kaliëmie regelmatig gecontroleerd worden. Lithium: Er zijn reversibele verhogingen van de serumlithiumconcentraties en toxiciteit (ernstige neurotoxiciteit) gemeld bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers. De combinatie van perindopril met lithium wordt niet aanbevolen. Als de combinatie noodzakelijk blijkt dienen de serumlithiumspiegels zorgvuldig gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4). Estramustine: Risico op toename van schadelijke bijwerkingen zoals angioneurotisch oedeem (angioedeem). Combinaties waarbij men extra voorzichtig moet zijn: Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) waaronder aspirine ≥ 3 g/dag: De toediening van een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel kan tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie leiden, waaronder een mogelijk acuut nierfalen en een verhoging van de serumkaliumspiegel, vooral bij patiënten met een bestaande, slechte nierwerking. De combinatie moet behoedzaam worden toegediend, vooral bij bejaarden. Patiënten moeten voldoende gehydrateerd worden en er moet zorg worden besteed aan de nierfunctiecontrole na het starten van de gelijktijdige behandeling, en op geregelde tijdstippen erna. Antidiabetica (insuline, hypoglykemische sulfonamides): Het gebruik van ACE-remmers kan het hypoglykemische effect versterken bij diabetici die behandeld worden met insuline of met hypoglykemische sulfonamiden. Hypoglykemische episodes komen zeer zelden voor (er is waarschijnlijk een verbetering van de glucosetolerantie met als gevolg daarvan een verminderde behoefte aan insuline). Combinaties die in aanmerking kunnen komen: Diuretica: Patiënten die behandeld worden met diuretica, en vooral deze die een volume- en/of zoutdepletie vertonen, kunnen een overmatige bloeddrukdaling vertonen na het opstarten van de behandeling met een ACE-remmer. De kans op hypotensieve effecten worden verkleind door de behandeling met het diureticum te stoppen, door eerst het volume of de zoutinname te verhogen en vervolgens de behandeling te starten met een lagere en progressievere dosis van perindopril. Sympathomimetica kunnen de antihypertensieve effecten van ACE-remmers verminderen. Goud: nitritoïde reacties (met symptomen zoals flushing van het gelaat, nausea, braken en hypotensie) werden zelden gerapporteerd bij patiënten behandeld met injecteerbaar goud (natriumaurothiomalaat) en een gelijktijdig behandeling met ACE-remmers inclusief perindopril. Met betrekking tot amlodipine Gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen: Dantrolene (infusie): Bij dieren werden dodelijke ventrikelfibrillaties vastgesteld na toediening van
verapamil en dantrolene I.V. Door extrapolatie moet de combinatie van amlodipine en dantrolene worden
vermeden.

Combinaties waarbij men extra voorzichtig moet zijn:
CYP3A4-induceerders (rifampicine, Hypericum perforatum, anticonvulsiva zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, fosfenytoïne, primidone): gelijktijdige toediening kan leiden tot een verlaagde plasmaconcentratie van amlodipine ten gevolge van een toegenomen levermetabolisme van amlodipine door deze induceerders. Voorzichtigheid is geboden bij de combinatie van amlodipine en CYP3A4 induceerders. Indien nodig kan de dosering van amlodipine worden aangepast. CYP3A4- remmers (itraconazole, ketoconazole): gelijktijdige toediening kan de plasmaconcentratie van amlodipine en dus de schadelijke bijwerkingen verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij de combinatie van amlodipine met itraconazole of ketoconazole. Indien nodig kan de dosering van amlodipine worden aangepast. Combinaties die in aanmerking kunnen komen: Bètablokkers gebruikt bij hartfalen (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):
Risico op hypotensie, hartfalen bij patiënten die lijden aan latente of ongecontroleerde hartinsufficiëntie
(toevoeging van negatief inotroop effect). De bètablokkers kunnen bovendien de sympathische reflexreactie
verminderen die zich voordoet in geval van een excessieve hemodynamische repercussie.

Andere combinaties:
In monotherapie werd amlodipine succesvol toegediend met thiazide diuretica, bètablokkers, ACE-remmers, langwerkende nitraten, sublinguale nitroglycerine, digoxine, warfarine, atorvastatine, sildenafil, zuurremmende geneesmiddelen (aluminium hydroxide gel, magnesium hydroxide, simeticone), cimetidine, niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen, antibiotica en orale hypoglykemische geneesmiddelen. Specifieke onderzoeken uitgevoerd met enkele geneesmiddelen hebben inderdaad geen invloed op amlodipine aangetoond: - gelijktijdige toediening van amlodipine met cimetidine veranderde de farmacokinetica van amlodipine - wanneer sildenafil en amlodipine samen werden gebruikt, oefende elk geneesmiddel afzonderlijk zijn - pompelmoessap: gelijktijdige toediening van 240 ml pompelmoessap met een enkele orale dosis van 10 mg amlodipine bij 20 gezonde vrijwilligers had geen significant effect op de farmacokinetica van amlodipine. Bovendien toonden specifieke onderzoeken op enkele geneesmiddelen aan dat amlodipine geen effect heeft op hun farmacokinetische parameters: - atorvastatine: gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg atorvastatine leidde niet tot een significante wijziging van de steady-state farmacokinetische parameters van atorvastatine. - digoxine: gelijktijdige toediening van amlodipine met digoxine leidde niet tot gewijzigde serumdigoxinespiegels of digoxine nierklaring bij normale vrijwilligers. - warfarine: bij gezonde mannelijke vrijwilligers leidde de gelijktijdige toediening van amlodipine niet tot een significante wijziging van het effect van warfarine op de protrombinetijd. Gelijktijdige toediening van amlodipine met warfarine wijzigde de warfarine protrombinetijd niet. - ciclosporine: Farmacokinetisch onderzoek met ciclosporine heeft aangetoond dat amlodipine de farmacokinetica van ciclosporine niet significant wijzigt. Combinaties waarbij men extra voorzichtig moet zijn: Baclofen. Versterking van het antihypertensieve effect. Regelmatige controle van de bloeddruk en nierfunctie en zo nodig aanpassing van de dosis van het antihypertensivum. Combinaties die in aanmerking kunnen komen: . Antihypertensieve middelen (zoals bètablokkers) en vasodilatatoren: Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan de hypotensieve effecten van perindopril en amlodipine versterken. Gelijktijdig gebruik met nitroglycerine en andere nitraten of andere vasodilatatoren kan de bloeddruk nog meer verlagen. Dit moet derhalve zorgvuldig overwogen worden. . Corticosteroïden, tetracosactide: verminderd antihypertensief effect (retentie van water en zouten door . Alfablokkers (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, terazosine): verhoogd antihypertensief effect en verhoogde kans op orthostatische hypotensie. . Amifostine: kan het antihypertensieve effect van amlodipine versterken. . Tricyclische antidepressiva/antipsychotica/anesthetica: verhoogd antihypertensief effect en verhoogde Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Coveram tijdens het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aangeraden (zie rubriek 4.4). Het gebruik van Coveram is gecontraïndiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Epidemiologisch bewijs in verband met het risico op teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet conclusief; een lichte risicotoename kan echter niet worden uitgesloten. Tenzij het essentieel wordt geacht om de behandeling met ACE-remmers voort te zetten moeten patiënten die een zwangerschap plannen overschakelen op alternatieve antihypertensieve behandelingen die een bewezen veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap hebben. Wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk worden stopgezet en, indien raadzaam, moet een alternatieve behandeling worden gestart. Blootstelling aan ACE-remmers tijdens het tweede en derde trimester blijkt foetotoxiciteit bij de mens te veroorzaken (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraging van de verbening van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3). Indien de moeder vanaf het tweede trimester van de zwangerschap is blootgesteld aan ACE-remmers, wordt aanbevolen de nierfunctie en de schedel met ultrageluid te controleren. Baby’s wiens moeders ACE-remmers hebben genomen moeten nauwlettend op hypotensie worden gecontroleerd (zie rubrieken 4.3 en 4.4). De gegevens betreffende een beperkt aantal blootgestelde zwangerschappen wijzen niet op schadelijke bijwerkingen van amlodipine en andere calcium receptor antagonisten voor de gezondheid van de foetus. Er kan echter risico bestaan op verlengde vrijstelling. Onderzoeken op dieren hebben geen teratogeen effect laten zien (zie rubriek 5.3). Bijgevolg wordt het gebruik van Coveram tijdens het eerste trimester van de zwangerschap niet aangeraden. Bij een geplande of vastgestelde zwangerschap moet zo snel mogelijk overgegaan worden op een alternatieve behandeling. Coveram is gecontraïndiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Indien de moeder vanaf het tweede trimester van de zwangerschap is blootgesteld aan Coveram , wordt aanbevolen de nierfunctie en de schedel met ultrageluid te controleren. Baby’s die in de baarmoeder aan ACE-remmers werden blootgesteld moeten nauwlettend op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie worden gecontroleerd. Lactatieperiode: Er is geen klinische ervaring met het gebruik van perindopril of amlodipine, alleen of in combinatie, tijdens
de lactatieperiode. Daarom is Coveram niet aanbevolen voor gebruik door vrouwen die borstvoeding geven.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Coveram op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines moet men
er rekening mee houden dat er incidenteel duizeligheid of vermoeidheid kan optreden.
4.8 Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen werden tijdens de behandeling met perindopril of amlodipine, apart toegediend,
vastgesteld en ingedeeld volgens de MedDRA-indeling op orgaansysteem en aflopende frequentie:
Zeer vaak (≥1/10) ; vaak (≥1/100 tot <1/10) ; soms (≥1/1000 tot <1/100) ; zelden (≥1/10000 tot <1/1000) ;
zeer zelden (<1/10000) ; niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Bijwerkingen Frequentie
Systeem Orgaan
Amlodipine Perindopril
Bloed- en
Leukopenie/neutropenie (zie rubriek 4.4) lymfestelselaan-
Agranulocytose of pancytopenie (zie rubriek 4.4) doeningen
Hemolytische anemie bij patiënten met een congenitale deficiëntie Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Oogaandoenin-
Evenwichts-
orgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoenin-
Myocardinfarct, mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij patiënten met een verhoogd risico (zie rubriek 4.4) Aritmie (inclusief bradycardie, ventrikeltachycardie en Bloedvataan-
doeningen
Hypotensie (en effecten verband houdend met hypotensie) Beroerte, mogelijk secundair aan excessieve hypotensie bij patiënten met een verhoogd risico (zie rubriek 4.4) Ademhalingsstel- Dyspneu Soms
sel-, borstkas- en Rinitis Soms
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstel-
selaandoeningen
Lever- en
galaandoeningen Hepatitis ofwel cytolitisch of cholestatisch (zie rubriek 4.4)
Angioedeem van het gezicht, de ledematen, lippen, slijmvliezen, onderhuidaan-
tong, glottis en/of larynx (zie rubriek 4.4) doeningen
Skeletspierstel-
bindweefselaan-
doeningen
Micturitiestoornis, nocturie, vaker plassen urinewegaan-
doeningen
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoenin-
gen
Algemene
aandoeningen en Vermoeidheid Vaak
toedienings-
plaatsstoornissen Borstpijn Soms
Onderzoeken
Verhoogde hepatische enzymen: ALT, AST (meestal consistent met Verhoogde serumbilirubine en leverenzymen Stijgingen van de bloedureum- en serumcreatininespiegels,
4.9 Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering met Coveram bij mensen gerapporteerd.

Voor amlodipine is de ervaring met opzettelijke overdosering bij mensen beperkt. Grote overdosering kan
leiden tot excessieve perifere vasodilatatie met daaropvolgend een uitgesproken en waarschijnlijk verlengde
systemische hypotensie. Elke hypotensie als gevolg van een overdosis amlodipine vereist een actieve
cardiovasculaire ondersteuning. Een vaatvernauwer kan van nut zijn om de vaattonus en bloeddruk te
herstellen, op voorwaarde dat het gebruik ervan niet gecontraïndiceerd is. Het intraveneus toedienen van
calciumgluconaat kan nuttig zijn om de effecten van de calciumkanaalblokkering om te keren.
Amlodipine is niet dialyseerbaar.
Voor perindopril is de ervaring met overdosering bij mensen beperkt. De symptomen die gepaard gaan met overdosering van de ACE-remmers kunnen hypotensie, circulatoire shock, elektrolytenstoornissen, nierinsufficiëntie, hyperventilatie, tachycardie, palpitaties, bradycardie, duizeligheid, angst en hoest omvatten. De aanbevolen behandeling van overdosering is een intraveneus infuus van fysiologische zoutoplossing. Als
er hypotensie optreedt, dient de patiënt in de shockpositie gebracht te worden. Indien beschikbaar, kan men
ook een infusie angiotensine II en/of de intraveneuze toediening van catecholamines overwegen. Perindopril
kan uit de algemene circulatie verwijderd worden door hemodialyse. (Zie rubriek 4.4). Een behandeling met
een pacemaker is aangewezen bij therapieresistente bradycardie. De vitale kenmerken, de serumelektrolyten
en de creatininespiegels dienen continu gevolgd te worden.

5. FARMACOLOGISCHE
EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische
eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: ACE-remmers en calciumkanaalblokkers, ATC-code: C09BB… (Nog niet
toegekend).
Perindopril:
Perindopril is een remmer van het enzym dat angiotensine I omzet in angiotensine II (Angiotensine Converterend Enzym - ACE). Het converterend enzym, of kinase, is een exopeptidase dat angiotensine I omzet in het vaatvernauwende angiotensine II, en dat het vaatverwijdende bradykinine afbreekt tot een inactief heptapeptide. Remming van het ACE leidt tot een afname van de plasmaspiegels van angiotensine II, wat leidt tot een verhoging van de renineactiviteit in het plasma (door remming van de negatieve feedback van de reninesecretie) en tot een verminderde secretie van aldosteron. Aangezien ACE bradykinine inactiveert, leidt de inhibitie van ACE ook tot een verhoogde activiteit van de circulerende en lokale kallikreïne-kinine systemen (en daarom ook tot de activering van het prostaglandine systeem). Het is mogelijk dat dit mechanisme bijdraagt tot de bloeddrukverlagende werking van de ACE-remmers en deels verantwoordelijk is voor sommige van hun bijwerkingen (bijv. hoest). Perindopril werkt via zijn actieve metaboliet, perindoprilaat. De andere metabolieten vertonen geen inhibitie van de ACE-activiteit in vitro. Hypertensie: Perindopril is actief bij alle graden van hypertensie: licht, matig, ernstig; er wordt een daling van de systolische en diastolische bloeddrukken in zowel liggende als rechtstaande houding waargenomen. Perindopril verlaagt de perifere vaatweerstand, wat leidt tot een bloeddrukdaling. Waardoor de perifere doorbloeding stijgt, zonder een effect op het hartritme. De renale doorbloeding neemt meestal toe, terwijl de glomerulaire filtratie rate (GFR) gewoonlijk onveranderd blijft. De antihypertensieve activiteit is maximaal tussen 4 en 6 uur na een eenmalige dosis en blijft gedurende minstens 24 uur behouden: de daleffecten zijn ongeveer 87-100 % van de piekeffecten. De bloeddrukdaling treedt snel op. Bij patiënten die reageren, wordt er een normalisatie bereikt binnen één maand en deze blijft bestaan zonder het optreden van tachyfylaxie. Het stopzetten van de behandeling leidt niet tot een rebound effect. Perindopril vermindert de hypertrofie van het linkerventrikel. Bij de mens, bleek perindopril vasodilaterende eigenschappen te bezitten. Het verbetert de elasticiteit van de grote arteriën en vermindert de media:lumen verhouding van de kleine arteriën. Patiënten met een stabiele aandoening van de kransslagaders: De EUROPA studie was een multicenter, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek dat 4 jaar heeft geduurd. Twaalfduizendtweehonderdenachttien (12.218) patiënten ouder dan 18 werden gerandomiseerd op perindopril tert-butylamine 8 mg (equivalent aan 10 mg perindopril arginine) (n=6110) of placebo (n=6108) gezet. De onderzoekspopulatie had bewezen coronair vaatlijden zonder bewijs van klinische verschijnselen van hartfalen. Algemeen: 90% van de patiënten had een eerder myocardinfarct en/of coronaire revascularisatie gehad. De meeste van de patiënten kregen de onderzoeksmedicatie bovenop de toepassing van conventionele therapie, inclusief plaatjesaggregatieremmers, lipiden verlagende middelen en bètablokkers. Het belangrijkste werkzaamheidscriterium was het samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit, niet dodelijk myocardinfarct en/of hartstilstand met succesvolle reanimatie. Behandeling met perindopril tert-butylamine 8 mg (equivalent aan 10 mg perindopril arginine) eenmaal daags resulteerde in een significante absolute reductie in het primaire eindpunt van 1,9%, wat overeenkomt met een relatieve risicoreductie van 20% (95%CI [9.4; 28.6] - p<0.001). In patiënten met een myocardinfarct en/of revascularisatie in de voorgeschiedenis was de absolute risico
reductie in het primaire eindpunt 2,2 %, wat een relatieve risicoreductie van 22,4 % betekent (95%CI [12.0;
31.6] - p<0.001) ten opzichte van placebo.

Amlodipine:
Amlodipine is een calciumionantagonist van de dihydropyridine-groep (kanaalblokker of calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspiercel en gladde spiercellen. Het mechanisme van de antihypertensieve werking van amlodipine is te verklaren door het directe spasmolytische effect op de gladde spiercellen van de bloedvaten. Het mechanisme waardoor amlodipine angina pectoris verlicht, is niet precies en volledig bekend, maar de volgende twee werkingen spelen een rol bij het verlichten van de totale ischemische belasting: - Amlodipine verwijdt de perifere arteriolen en vermindert daardoor de totale perifere weerstand (afterload) waar het hart tegenin moet pompen. Door deze verlaging van de belasting van het hart verminderen het energiegebruik en de zuurstofbehoefte van het myocard. - Waarschijnlijk spelen de dilatatie van de grote coronaire arteriën en de coronaire arteriolen ook een rol bij de werking van amlodipine, zowel in normale als in ischemische zones. Deze dilatatie verhoogt de zuurstoftoevoer naar het myocard bij patiënten met een Prinzmetal-angina-aanval. Bij patiënten met hypertensie wordt met een éénmaal daagse toediening een klinisch significante vermindering van de bloeddruk (zowel liggend als staand) bereikt, die 24 uur aanhoudt. Door het trage actiemechanisme is acute hypotensie geen kenmerk van amlodipine-toediening. Bij patiënten met angina pectoris verhoogt amlodipine bij éénmaaldaagse toediening de totale inspanningsduur, het tijdsverloop vóór het optreden van een angina-aanval en het tijdsverloop vóór het optreden van een ST-interval van 1mm. Amlodipine verlaagt zowel de frequentie van de aanvallen als het gebruik van nitroglycerinetabletten. Amlodipine werd niet gekoppeld aan metabolische bijwerkingen of veranderingen van plasmalipiden en is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht. Een gerandomiseerde dubbelblinde morbiditeit-mortaliteitsstudie, genaamd de Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) werd uitgevoerd om recente geneesmiddelenbehandelingen te vergelijken: amlodipine 2.5-10 mg/d (calcium kanaalblokker) of lisinopril 10-40 mg/d (ACE-remmer) als eerstelijnsbehandelingen met die van de thiazide-diuretica, chlorthalidone 12.5-25 mg/d bij milde tot matige hypertensie. In totaal 33,357 hypertensieve patiënten van 55 jaar of ouder werden gerandomiseerd en opgevolgd gedurende gemiddeld 4,9 jaar. De patiënten hadden minimaal één risicofactor voor hart- en vaatziekten (HVZ), waaronder: eerder myocardinfarct of ictus > 6 maanden vóór inschrijving of documentatie van andere atherosclerotische CVD (totaal 51,5%), type 2 diabetes (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), linker ventrikel hypertrofie aangetoond via elektrocardiogram of echocardiografie (20,9%), actief sigaretten roken (21,9%). Het primair eindpunt was de combinatie van fataal coronair hartlijden en niet-fataal myocardinfarct. Er was geen significant verschil wat betreft het primaire eindpunt tussen een behandeling op basis van amlodipine en een op basis van chlorthalidone: RR 0,98 (95% CI(0,90-1,07) p=0,65). Bij de secundaire eindpunten was de incidentie van hartfalen (onderdeel van een samengesteld gecombineerd cardiovasculair eindpunt) significant hoger in de amlodipine-groep vergeleken met de chlorthalidone-groep (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0.001)). Er was echter geen significant verschil in mortaliteit (ongeacht de oorzaak) tussen een behandeling op basis van amlodipine en een op basis van chlorthalidone, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20). 5.2 Farmacokinetische
eigenschappen
De snelheid en de mate van absorptie van perindopril en amlodipine uit Coveram zijn niet significant verschillend, respectievelijk, van de snelheid en de mate van absorptie van perindopril en amlodipine uit individuele tabletformules. Perindopril: Na orale toediening, verloopt de absorptie van perindopril snel en de piekconcentratie is binnen 1 uur volledig. De plasmahalfwaardetijd van perindopril is 1 uur. Perindopril is een pro-drug. Zevenentwintig procent van de toegediende dosis perindopril bereikt de bloedstroom als de actieve metaboliet perindoprilaat. Behalve het actieve perindoprilaat, ontstaan uit perindopril vijf metabolieten, alle inactief. De piekplasmaconcentratie van perindoprilaat wordt bereikt binnen 3 tot 4 uur. Omdat inname van voedsel omzetting naar perindoprilaat vermindert en daarmee de biologische beschikbaarheid, dient perindopril arginine eenmaaldaags oraal te worden toegediend in een enkele dosering 's morgens voor de maaltijd. Er is een lineaire verhouding tussen de perindopril-dosis en de plasmablootstelling aangetoond. Het distributievolume bedraagt ongeveer 0,2 l/kg voor ongebonden perindoprilaat. De binding van perindoprilaat aan plasmaproteïnen is 20%, hoofdzakelijk aan angiotensine omvormend enzym, maar is afhankelijk van de concentratie. Perindoprilaat wordt uitgescheiden in de urine en de terminale halfwaardetijd van de ongebonden fractie is ca. 17 uur, wat binnen 4 dagen resulteert in steady-state. Eliminatie van perindoprilaat is langzamer bij oudere mensen, en ook bij patiënten met hartfalen of nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Aanpassing van de dosering bij nierinsufficiëntie is wenselijk afhankelijk van de mate van verslechtering (creatinine-klaring). Dialyseklaring van perindoprilaat is gelijk aan 70 ml/min. De kinetica van perindopril wordt gewijzigd bij patiënten met cirrose: leverklaring van de moedermolecule wordt met de helft verminderd. De hoeveelheid gevormd perindoprilaat wordt echter niet verminderd en daarom is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk (zie rubriek 4.2 en 4.4). Amlodipine: Amlodipine wordt na orale toediening van therapeutische doses langzaam in het plasma opgenomen met maximale bloedspiegels die 6 tot 12 uur na inname bereikt worden. De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat op 64-80%. Het distributievolume is ongeveer 21 l/kg. De biologische beschikbaarheid wordt niet door voedsel beïnvloed. Uit in vitro studies is gebleken dat ongeveer 97,5% van het circulerend amlodipine aan plasma-eiwit is gebonden. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 35 tot 50 uur en komt overeen met een dagelijkse dosis. Amlodipine wordt voor een groot deel gemetaboliseerd door de lever tot inactieve metabolieten. Circa 60% van de toegediende dosis wordt via de urine uitgescheiden, waarvan ongeveer 10% in de vorm van onveranderd amlodipine. Gebruik bij ouderen: de tijd nodig om piek-plasmaconcentraties te bereiken is bij oudere en jongere patiënten gelijk. Bij oudere patiënten kan de klaring afnemen waardoor de “Area under the Curve” (AUC) en de terminale eliminatiehalfwaardetijd toenemen. Het aanbevolen doseringsschema is voor de oudere patiënt echter hetzelfde, al dient ophogen van de dosering met voorzichtigheid plaats te vinden. Gebruik bij patiënten met nierfalen: zie rubriek 4.2. Gebruik bij patiënten met een verstoorde leverfunctie: Net zoals bij alle calciumantagonisten wordt de halveringstijd van amlodipine verlengd bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In de chronische orale toxiciteitsstudies (ratten en apen), was het targetorgaan de nieren, met omkeerbare letsels. Er werd geen mutageniciteit waargenomen in in vitro of in vivo studies. De reproductieve toxicologische studies (ratten, muizen, konijnen en apen) toonden geen tekens van embryotoxiciteit of teratogeniciteit. Maar, de angiotensine converterend-enzym remmers als klasse, bleken nadelige effecten te hebben op de laattijdige foetale ontwikkeling, wat aanleiding gaf tot foetaal overlijden en congenitale effecten bij knaagdieren en konijnen: er werden nierletsels waargenomen, alsook een toename van de peri- en postnatale mortaliteit. Er werd geen carcinogeniciteit waargenomen in lange termijn studies bij ratten en muizen.

Amlodipine:
Bij proefdieren zijn geen aanwijzingen gevonden voor een veiligheidsrisico voor de mens. Dit is gebaseerd
op gegevens uit farmacologische onderzoeken met betrekking tot de veiligheid en gegevens over toxiciteit na
herhaalde toediening, genotoxiciteit, carcinogeniteit en fertiliteit. In dierstudies met betrekking tot de
reproductie zijn in ratten bij hoge doseringen een verlengde zwangerschapsduur en een verhoogde peri- en
postnatale sterfte waargenomen.
6. FARMACEUTISCHE
GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose(E460)
Watervrij colloïdaal silicium (E551)
Magnesiumstearaat (E470B)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing
6.3 Houdbaarheid

2 jaar
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De tablettencontainer zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht. Bewaren in de
oorspronkelijke verpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 of 50 tabletten in een polypropyleen tablettencontainer met een LDPE-dosisregulator Doos met 1 container van 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 of 50 tabletten. Doos met 2 containers van 28, 30 of 50 tabletten. Doos met 3 containers van 30 tabletten. Doos met 4 containers van 30 tabletten. Doos met 10 containers van 50 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

SERVIER BENELUX S.A./N.V.
Internationalelaan 57
B – 1070 BRUSSEL

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Coveram 5mg/5mg tabletten: 245 T 3 F3
Coveram 5mg/10mg tabletten: 245 T 4 F3
Coveram 10mg/5mg tabletten: 245 T 5 F3
Coveram 10mg/10mg tabletten: 245 T 6 F3
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE
VERGUNNING

13 mei 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Source: http://www.pharmaplanet.be/Spec/CoveramNL.pdf