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ARTÍCULOS DE REVISIÓN
REV MED UNIV NAV Carcinoma microcítico de pulmón Carcinoma microcítico de pulmón
J.L. Pérez-Gracia, J.M. López-Picazo, S. Martín-Algarra, S. Viteri, J. García-Foncillas, A. Gúrpide.
Departamento de Oncología. Cínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra Correspondencia:José Luis Pérez-Gracia Departamento de OncologíaClínica Universitaria de NavarraAvda. de Pío XII 3631008, Pamplona(jlgracia@unav.es)Tlf: +34 948 296 696Fax: +34 948 255 500 El cáncer microcítico de pulmón es uno de los tumores sólidos más Small cell lung cancer is one of the most aggressive solid tumors because agresivos, por su rápido crecimiento y por su tendencia a metastatizar of its rapid growth and early tendency to spread to distant organs. No- desde fases tempranas. Sin embargo, también es uno de los tumores netheless, it is also one of the most sensitive tumors to chemotherapy más sensibles a los tratamientos de quimioterapia y radioterapia, con and radiotherapy, which can give patients with limited disease a chance los cuales algunos pacientes con enfermedad limitada pueden sobre- to become long-term survivors. These characteristics have made this vivir a largo plazo. Estas características han hecho de este tumor un tumor a clinical model to explore various treatment strategies, including modelo clínico sobre el cual se han probado múltiples estrategias de concomitant chemotherapy and radiotherapy, alternant chemotherapy, tratamiento, incluyendo tratamientos concomitantes con quimioterapia high-dose chemotherapy with hematologic support, or use of whole- y radioterapia, esquemas de quimioterapia alternante o de altas dosis brain prophylactic radiotherapy. In addition, in recent years, small cell con soporte hematológico o la utilización de radioterapia holocraneal lung cancer has been used as a platform to develop some new targeted profi láctica. Además en los últimos años el cáncer microcítico de pulmón therapy agents or immunotherapeutic approaches.
también se ha empleado como plataforma de desarrollo de tratamientos dirigidos contra dianas específi cas o de inmunoterapia.
Key words:
small cell lung cancer, chemotherapy, radiotherapy, surgery.
Palabras clave: cancer microcítico de pulmón, quimioterapia, radio-
Introducción
Histología
El CMP es un tumor neuroendocrino de pulmón que se El cáncer microcítico de pulmón (CMP) supone aproxi- considera un subtipo histológico diferente de otros tumores madamente del 20 a 25% del número total de casos de neuroendocrinos, dadas su particularidades en cuanto a inci- cáncer de pulmón, con alrededor de 42.000 diagnósticos al dencia, epidemiología, características clínicas y tratamiento. año en los Estados Unidos de América, 1 y las estadísticas No obstante, comparten con estos tumores la expresión de sugieren que dicha proporción está aumentando. El CMP marcadores de diferenciación neuroendocrina como Enolasa es uno de los tumores sólidos de crecimiento más rápido y Neuro-específi ca, L-DOPA decarboxilasa o péptido liberador de con mayor tendencia a provocar metástasis a distancia y sin tratamiento su curso es fatal en el plazo de pocas semanas. La clasifi cación histológica de la Organización Mundial de la No obstante, también es uno de los tumores sólidos más Salud (OMS) de 1981 para el CMP incluye los siguientes tipos: sensibles a quimioterapia y radioterapia. Desde la decada de carcinoma en célula de avena (oat cell), de células intermedias y los 70 sabemos que el tratamiento tiene un impacto muy alto combinado. En 1988, la Asociación Internacional para el Estudio sobre la historia natural de esta enfermedad y que incluso del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study algunos pacientes pueden sobrevivir a largo plazo. Este hecho of Lung Cancer, IASCL) propuso una nueva clasifi cación en la y la necesidad de llevar a cabo un abordaje multidisciplinario que se recomendaba la eliminación de los términos carcinoma hacen que este tumor sea uno de los retos más interesantes en células de avena e intermedio, dado que generan bastante confusión y la utilización de los siguientes subgrupos: carcinoma REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 2, 2007, 7-13 7 Pérez-Gracia JL, López-Picazo JM , Martín-Algarra S, Viteri S, Garcia-Foncillas J, Gúrpide A de células pequeñas, carcinoma mixto de células pequeñas y metastásicos. Los procedimientos mínimos para el estudio de grandes y carcinoma de células pequeñas combinado. 2 El car- extensón son una historia clínica, exploración física y analítica cinoma de células pequeñas combinado incluye cualquier tumor completas, radiografía de tórax, tomografía axial computerizada en el que se observe carcinoma de células pequeñas y cualquier (TAC) de tórax y abdomen, gammagrafía ósea y TAC o resonancia otro tipo de carcinoma de células no pequeñas. Por lo tanto, nuclear magnética (RNM) cerebral. En caso de sospecha de el carcinoma combinado incluye al carcinoma mixto de células infi ltración de la médula ósea (presencia de citopenias, etc.) pequeñas y grandes, un subgrupo que no ha demostrado tener es conveniente realizar una biopsia de médula ósea. Según los signifi cación clínica especial y cuya interpretación histológica resultados de un estudio realizado por la Clínica Universitaria está sujeta a gran variabilidad. La variante clásica de carcinoma de Navarra, la tomografía por emisión de positrones (PET) no de células pequeñas es la más frecuente e histológicamente es parece aportar ninguna ventaja sobre la TAC en el estudio de un tumor formado por células pequeñas, redondeadas u ova- ladas, con citoplasma escaso, bordes mal defi nidos, cromatina Sin tratamiento, el curso de la enfermedad es fatal en pocas fi namente granulada y alto índice mitótico. semanas. Sin embargo tal y como se ha comentado previamen- El mayor reto desde el punto de vista histológico es dis- te, el CMP es uno de los tumores más sensibles al tratamiento tinguir el CMP del cáncer no microcítico de pulmón, dado que con quimioterapia y radioterapia, que tienen un impacto muy existen grandes diferencias en las implicaciones pronósticas y importante sobre la historia natural de la enfermedad. En el caso terapéuticas. Esta distinción puede resultar bastante compleja de la enfermedad limitada, el tratamiento consigue respuestas en algunas ocasiones. Existe acuerdo generalizado en que, si un objetivas en hasta el 80-95% de los pacientes, con un 50-60% patólogo con experiencia considera que existe un componente de respuestas completas. La mediana de supervivencia oscila de células pequeñas en un tumor de pulmón mixto, el paciente entre 12 y 20 meses y hasta un 15- 40% de pacientes están libres de enfermedad a los 2 años del diagnóstico. En los pa-cientes con enfermedad extendida, la tasa global de respuestas desciende al 60-80%, con sólo un 15-20% de respuestas com- Historia natural y estadiaje
pletas. La mediana de supervivencia oscila entre 7 y 11 meses y muy pocos pacientes sobreviven a los 2 años.
El CMP es uno de los tumores sólidos de crecimiento más rápido y con mayor tendencia a producir metástasis a distancia de manera precoz. Por lo tanto, sus manifestaciones clínicas Tratamiento
pueden ser muy variadas. A nivel local, la tendencia a de estos tumores a presentarse de forma central y endobronquial suele Enfermedad limitada
asociarse con tos, disnea, sibilancias, dolor torácico o mani-festaciones de obstrucción bronquial, como atelectasia con o sin sobreinfección asociada. La extensión al mediastino puede producir afectación del nervio recurrente laríngeo, disfagia o sín- Históricamente, el tratamiento estándar de todos los pa- drome de vena cava superior, que puede observarse en hasta el cientes con cáncer de pulmón operable era la cirugía, al margen 10% de los pacientes. Las manifestaciones a distancia dependen del subtipo histológico. En la década de los 50 y los 60, se de las metástasis del tumor, siendo los lugares más afectados el observó que los pacientes con histología de células pequeñas hígado, hueso y sistema nervioso central. Por último, el CMP es tenían un pronóstico mucho peor que el resto de los tipos his- uno de los tumores sólidos que producen con mayor frecuencia tológicos. Estos resultados y la introducción del tratamiento de síndromes paraneoplásicos, como el síndrome de secreción quimioterapia llevaron al abandono del tratamiento quirúrgico inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), el de Cushing o para esta enfermedad. A pesar de que existen datos de una serie el síndrome miasténico de Eaton-Lambert.
con pacientes tratados exclusivamente con cirugía en la que se El sistema de estadifi cación más empleado para el CMP describe una supervivencia del 44% a 5 años en pacientes con es la clasifi cación propuesta por el Grupo de Pulmón de la estadios I y II, 4 en el momento actual el tratamiento del CMP Administración de Veteranos de Estados Unidos, que divide a exclusivamente con cirugía no es un opción razonable, dada la estos tumores en dos categorías, basándose principalmente en gran actividad de la quimiorradioterapia.
si la enfermedad puede ser tratada con radioterapia radical o Existen datos de estudios retrospectivos y prospectivos, no. Así, los pacientes con enfermedad limitada son aquellos con no aleatorios en los que se comunican buenos resultados del enfermedad confi nada a un hemitórax y los ganglios linfáticos tratamiento quirúrgico en tres situaciones distintas: cirugía que puedan incluirse dentro del mismo campo de radioterapia y primaria seguida de quimiorradioterapia; quimiorradioterapia los pacientes con enfermedad extendida son los que presentan seguida de cirugía; o cirugía de rescate en pacientes con lesio- enfermedad más allá de estos márgenes. Como cualquier otra nes residuales tras tratamiento con quimiorradioterapia. 5 Sin clasifi cación, está también da lugar a algunas controversias, embargo, el único estudio aleatorio que ha explorado el papel como por ejemplo el estadiaje de los pacientes con afectación de la cirugía en pacientes con CMP que respondieron tras qui- supraclavicular, dado que en algunos casos ésta puede incluirse miorradioterapia, no demostró ningún benefi cio adicional en los dentro de un mismo campo de tratamiento y en otros no.
Obviamente, los estudios de extensión deben ser más Por lo tanto, se puede concluir que la cirugía no tiene un intensivos en los pacientes con enfermedad limitada que en papel defi nido en el tratamiento del CMP, si bien puede ser aquellos con enfermedad extendida, dado que en estos últimos razonable seguir estudiando su utilidad dentro de tratamientos el tratamiento variará poco aunque se descubran más lugares multidisciplinarios que incluyan quimiorradioterapia y en el REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 2, 2007, 7-13 contexto de ensayos clínicos. La resección de tumores muy Por último, una línea de trabajo bastante desarrollada ha pequeños, especialmente cuando existan dudas sobre el diag- sido la incorporación de un tercer fármaco al tratamiento es- nóstico histológico también puede ser una opción a tener en tándar con EP. La droga más estudiada en este sentido ha sido paclitaxel, dado que varios estudios fase II han demostrado que la combinación de estos 3 fármacos puede ser administrada de forma concomitante con radioterapia y que obtiene altas tasas de Dos meta-análisis realizados sobre 13 estudios alea- respuesta. Un estudio muy reciente comparó la combinación de torios que incluyen más de 2000 pacientes han confi rmado carboplatino, etopósido y paclitaxel con carboplatino, etopósido y que el tratamiento con quimioterapia y radioterapia produce vincristina en pacientes con CMP, tanto con enfermedad limitada un aumento de la supervivencia global en comparación con como extendida. 18 Los pacientes tratados con la combinación la quimioterapia sola. 7, 8 Aunque el benefi cio observado fue que incluía paclitaxel presentaron una supervivencia mayor. En el del 14%, en realidad probablemente sea superior, dado que análisis por subgrupos se observó que el aumento en la supervi- muchos de los estudios incluídos no empleaban el tratamiento vencia se produjo principalmente en los pacientes con enfermedad que hoy se considera más adecuado: etoposido con cisplatino limitada y que en los pacientes con enfermedad extendida no o carboplatino administrados con radioterapia concomitante. existían diferencias. Por lo tanto el empleo de esta combinación en El meta-análisis de Pignon estudió cual de las tres formas de pacientes con enfermedad limitada parece una opción razonable, administrar el tratamiento con quimiorradioterapia (secuencial, si bien quedan algunos aspectos por aclarar, fundamentalmente concomitante o alternante) era superior y no encontró diferencias respecto a la integración de la radioterapia. signifi cativas entre ellas. 7 No obstante, 3 de los 4 estudios en los que se observaban benefi cios en la supervivencia empleaban - Radioterapia holocraneal profi láctica tratamientos concomitantes o alternantes. En contraste, 7 de La utilización de radioterapia holocraneal profi láctica (RHP) los 9 estudios que no demostraban benefi cio para el tratamien- en pacientes con CMP fue propuesta por Hansen a principios de to combinado utilizaban esquemas secuenciales. Aunque este los 70, 19 basándose en la alta proporción de recidivas clínicas en meta-análisis limitaba el benefi cio de la quimiorradioterapia a el sistema nervioso central (SNC), que es superior al 50% y a la los pacientes menores de 70 años, estudios posteriores indican escasa capacidad de la mayoría de los agentes quimioterápicos que el benefi cio del tratamiento combinado también se mantiene para cruzar la barrera hematoencefálica.
Exsten varios estudios aleatorios que han valorado el papel Aun quedan muchas preguntas por resolver en cuanto a de la RHP en pacientes con CMP y sus resultados han sido la manera óptima de administrar el tratamiento combinado. revisados en 2 meta-análisis. El Grupo de Colaboración para la Seis estudios han comparado la administración precoz de ra- Revisión de la RHP elaboró un meta-análisis con los estudios en dioterapia versus la administración más tardía. 11 Aunque sólo los que se administraba RHP a pacientes con respuesta completa 2 de ellos han encontrado un benefi cio para la administración tras tratamiento con quimiorradioterapia. 20 El meta-análisis se precoz, 12, 13 los resultados obtenidos por estos estudios son en realizó sobre datos de pacientes individuales de estudios pu- general bastante mejores que los obtenidos con radioterapia blicados y no publicados. Se observó que la administración de tardía. Otros puntos de controversia son cuales son las dosis y RHP producía una reducción proporcional en la incidencia de la duración óptima del tratamiento con radioterapia o cual es el metástasis en el SNC a 3 años del 54% (del 59% al 33%) y que fraccionamiento más adecuado. Respecto a este último punto, esto se traducía en un aumento absoluto de la supervivencia a 3 cabe destacar el estudio del Intergrupo en el que el tratamiento años del 5.4%. Un segundo meta-análisis realizado sobre datos hiperfraccionado demostró un aumento de la supervivencia a 5 de estudios publicados no encontró diferencias signifi cativas en la años respecto al tratamiento convencional. 14 Sin embargo, en supervivencia cuando la RHP se administraba tanto en pacientes otro estudio fase III que comparó fraccionamiento convencional con respuesta completa como al principio del tratamiento (es con tratamiento hiperfraccionado no se observaron diferencias decir, sin tratamiento de inducción previo). 21 No obstante, al analizar exclusivamente los datos de pacientes con respuesta Respecto al tipo de quimioterapia a emplear durante completa sí se observó un benefi cio en la supervivencia com- el tratamiento concomitante, hasta la década de los 80, la combinación más empleada era ciclofosfamida, adriamicina y Por último, aunque algunos estudios retrospectivos o no vincristina (CAV). No obstante, en un estudio posterior se observó aleatorios han sugerido que la administración de RHP puede que la administración de etopósido y cisplatino (EP) a pacien- causar atrofi a cerebral y alteraciones cognitivas, la mayoría de tes con enfermedad limitada que respondían a un tratamiento los estudios prospectivos en los que se realizó una determina- previo de inducción con CAV mejoraba de forma signifi cativa la ción basal de las funciones neurocognitivas no confi rman estos supervivencia. 16 En otro estudio posterior que comparó CAV, EP y CAV alternando con EP en pacientes con enfermedad Por todo lo anterior, en la actualidad la administración limitada y extendida se comunicó un aumento signifi cativo en de RHP se considera actualmente como una parte más del la supervivencia en el subgrupo de pacientes con enfermedad tratamiento estándar de los pacientes con CMP que obtienen limitada tratados con el régimen alternante. 17 En base a estos y una respuesta completa tras el tratamiento de inducción con otros resultados, en la actualidad el tratamiento más empleado es cisplatino o carboplatino y etopósido, dado que son las com-binaciones con las que existe mayor experiencia. No obstante, Enfermedad extendida
un esquema alternante con EP y CAV también puede ser una Tres estudios aleatorios en pacientes con enfermedad ex- opción válida en pacientes con enfermedad limitada. tendida han comparado el esquema clásico con CAV versus CAV REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 2, 2007, 7-13 9 Pérez-Gracia JL, López-Picazo JM , Martín-Algarra S, Viteri S, Garcia-Foncillas J, Gúrpide A alternando con EP. 17, 23, 24 Dos de ellos, incluían además un tercer que existieran algunas diferencias étnicas o genéticas con alguna brazo de tratamiento con EP (sin alternar con CAV). En pacientes infl uencia sobre la evolución de la enfermedad) han hecho que con enfermedad extendida, solo uno de los estudios demostró un este estudio se interprete con cierta reserva. Por ello, se han aumento de la supervivencia del esquema alternante versus CAV. llevado a cabo otros dos estudios en los Estados Unidos intentan 23 A la vista de estos resultados, cualquiera de los tres esquemas confi rmar los resultados del estudio japonés. Los resultados de (CAV, EP o esquemas alternantes) pueden considerarse una uno de estos estudios ya han sido comunicados e indican que la opción válida para el tratamiento de pacientes con enfermedad combinación de irinotecan y cisplatino produce unos resultados extendida, si bien en la práctica, lo más habitual es utilizar la similares al brazo control con cisplatino y etopósido. 30 combinación de etopósido y cisplatino o carboplatino.
Dos estudios aleatorios han comparado EP con EP más Varios estudios han examinado la utilidad del tratamiento paclitaxel como tratamiento de primera línea del CMP con de mantenimiento en el CMP. 25 De los 11 estudios realizados, enfermedad extendida, sin encontrar diferencias en superviven- solo se observaron benefi cios a favor del tratamiento de man- cia a favor del triplete, que sin embargo sí se asoció a mayor tenimiento en 2. Un estudio encontró diferencias a favor de los toxicidad. 31, 32 Aunque como se ha comentado previamente, pacientes sin tratamiento de mantenimiento y los otros 8 estudios en un estudio que comparó carboplatino y etopósido frente a la no encontraron diferencias a favor de ninguna de la alternativas. misma quimioterapia en combinación con paclitaxel, el triplete Evidentemente, la toxicidad fue mayor en los pacientes que con- se asoció a mayor supervencia, estas diferencias se observaron tinuaron recibiendo tratamiento. Por lo tanto, en la actualidad el exclusivamente en pacientes con enfermedad limitada. 18 Por tratamiento de mantenimiento no se considera una alternativa tanto, no existen evidencias a favor del empleo de esta combi- válida en el manejo de estos pacientes. nación en pacientes con enfermedad extendida.
Solo un estudio ha evaluado la duración óptima de la qui- La combinación de carboplatino y gemcitabina también mioterapia en el CMP. Este estudio comparaba la administración ha sido comparada como tratamiento de primera línea del CMP de 4 u 8 ciclos de quimioterapia. 26 Además, los pacientes que con enfermedad extendida con cisplatino y etopósido, sin que recibían 4 ciclos eran aleatorizados a recibir una segunda línea se observaran diferencias signifi cativas en la supervivencia. de quimioterapia o no en el momento de la progresión. Los pa- 33 La toxicidad no hematológica fue mayor en los pacientes cientes que recibieron 4 ciclos y no recibieron quimioterapia en tratados con cisplatino y etopósido, que sin embargo tuvieron el momento de la progresión, tuvieron una supervivencia menor. menor toxicidad hematológica. Por lo tanto, la combinación de Sin embargo, los pacientes que sí recibieron una segunda línea carboplatino y gemcitabina también puede considerarse una mostraron una superviencia equivalente a los que recibieron alternativa aceptable para el tratamiento de algunos de estos 8 ciclos. En la actualidad la duración óptima del tratamiento de primera línea de estos pacientes se ha establecido en 4 ó 6 ciclos.
Durante mucho tiempo, la administración oral de etopó- La excepcional quimiosensibilidad del CMP ha hecho que sido como agente único ha sido considerada una alternativa este tumor sea uno de los modelos clínicos más empleados para terapéutica para pacientes con CMP de edad avanzada o con valorar si el aumento de las dosis totales de quimioterapia o mala situación funcional. Su cómoda administración, su baja la administración de dosis convencionales pero con intervalos toxicidad -consistente fundamentalmente en neutropenia- y su de tiempo más cortos entre la administración de ciclos puede aceptable tasa de respuestas, de hasta el 70% hacían de este mejorar el pronóstico de esta enfermedad.
fármaco un tratamiento muy razonable para pacientes mayores Siete estudios aleatorios han comparado la administración o en mal estado. Sin embargo, dos estudios aleatorios compa- de dosis altas de quimioterapia con dosis convencionales y solo rando la administración de etopósido oral versus tratamientos dos de ellos han demostrado un benefi cio en la supervivencia de combinación en pacientes mayores y/ o con mala situación para las dosis altas, habitualmente a expensas de una mayor funcional han demostrado que el tratamiento en monoterapia con toxicidad en la mayoría de los estudios. 25 No obstante, el hecho etopósido oral se asocia a medianas de supervivencia inferiores de que los resultados positivos se observaran en el único estudio al tratamiento de combinación, 27, 28 por lo cual hoy en día no que solo incluía pacientes con enfermedad limitada 34 y que los se recomienda como tratamiento de primera línea ni siquiera benefi cios del otro estudio fueran mayores especialmente en los pacientes con enfermedad limitada 35 abren la posibilidad Respecto a la introducción de nuevos agentes, probable- de que las dosis altas puedan benefi ciar especialmente a este mente, el cambio más signifi cativo en el tratamiento del CMP ha sido la incorporación de irinotecan al tratamiento de primera También se ha intentado explorar si la administración de línea en los pacientes con enfermedad extendida. Los resultados dosis aun mayores de quimioterapia con soporte de células de un estudio japonés comparando irinotecan y cisplatino con progenitoras autólogas aporta algún benefi cio en el tratamiento EP en este grupo de pacientes concluyeron que el regimen con de pacientes con CMP. Solamente existen datos de un estudio irinotecan se asociaba con un incremento estadísticamente sig- aleatorio en el que 45 pacientes con enfermedad limitada o nifi cativo en la supervivencia de 12.8 a 9.4 meses (p=0.002). extendida que respondieron tras un tratamiento de inducción, 29 Estos resultados se observaron en un análisis intermedio de fueron aleatorizados a recibir dosis altas o a no recibir más tra- los primeros 154 pacientes incluídos y llevaron a la interrup- tamiento. 36 Aunque la supervivencia fue numéricamente mayor ción prematura del estudio. A pesar de estos resultados tan en los pacientes transplantados (68 semanas en comparación consistentes, el hecho de que provengan de un solo estudio con con 55 semanas) esta diferencia no fue signifi cativa. Evidente- un tamaño muestral relativamente pequeño y el que todos los mente, la toxicidad fue mayor en los pacientes que recibieron pacientes sean japoneses (lo que teóricamente podría conllevar dosis altas de quimioterapia, incluyendo 4 muertes tóxicas. Un 10 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 2, 2007, 7-13 segundo estudio aleatorio del Grupo B de Cáncer y Leucemia ensayos clínicos que exploren nuevos tratamientos, bien basa- (Cancer and Leukemia Group B, CALGB) tuvo que ser cerrado dos en quimioterapia o en tratamientos dirigidos contra dianas moleculares es una de las opciones más adecuadas. Por último, un tercer enfoque ha sido administrar dosis convencionales de quimioterapia en tiempos más cortos, con el fi n de aumentar la intensidad de dosis sin variar la dosis total. Perspectivas de futuro
Este acortamiento entre ciclos puede conseguirse mediante la Al igual que en otros tumores, en el tratamiento del CMP se administración de factores estimulantes de colonias. Dos de están valorando tratamientos nuevos dirigidos específi camente tres estudios que han explorado esta estrategia demostraron contra diversas dianas moleculares. Aunque estos tratamientos una supervivencia mayor en los pacientes que recibieron mayor pueden estudiarse en distintas situaciones clínicas, resulta intensidad de dosis. 37, 38, 39 No obstante, factores como los pro- particularmente interesante la posibilidad de valorarlos en pa- blemas metodológicos de uno de los estudios, el mayor coste y cientes que presentan respuesta completa tras el tratamiento de toxicidad de los esquemas estudiados o la aparente superioridad inducción, pero que en muchos casos continúan presentando de los esquemas de tratamiento más modernos han disminuído enfermedad mínima residual. De hecho, el CMP ha sido uno el interés por desarrollar esta estrategia. de los tumores en los que se ha basado el desarrollo de los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz extracelular, Enfermedad recurrente
en pacientes con respuesta parcial o completa al tratamiento de Pese a la alta tasa de respuestas al tratamiento inicial inducción. Desafortunadamente, los resultados de los 2 primeros con quimiorradioterapia o quimioterapia, la mayoría de los estudios realizados con Marimastat 45 y BAY-12-9566 46 no de- pacientes con CMP presentan fi nalmente una recurrencia de la mostraron ningún benefi cio en supervivencia para los pacientes enfermedad. El pronóstico de estos pacientes es malo, dado que que recibieron estos fármacos en comparación con placebo. Los la enfermedad suele ser resistente al tratamiento y su evolución resultados de un tercer estudio con Marimastat aun no han sido comunicados, aunque teniendo en cuenta los resultados previos Los factores que defi nen el pronóstico en el momento de la de esta familia de fármacos en éste y otros tumores, como el progresión son la respuesta al tratamiento previo y el intervalo cáncer no microcítico de pulmón, el interés en los inhibidores de tiempo entre la última administración de tratamiento y la de las metaloproteinasas ha decaído considerablemente.
progresión. 40 Basándonos en estos criterios podemos defi nir un Basándose en datos preclínicos que sugieren que la activa- grupo de pacientes con enfermedad sensible, que respondieron ción de c-kit puede tener un papel importante en la patogénesis al tratamiento de inducción y presentaron un intervalo libre del CMP, Imatinib (STI1571) también ha sido probado como de enfermedad mayor de 2 o 3 meses y un segundo grupo de tratamiento en pacientes con progresión y enfermedad sensible. pacientes con enfermedad resistente, que son aquellos que no 47 Sin embargo no se observó ninguna respuesta en 19 pacientes cumplen alguno de los criterios anteriores. 41 tratados con este fármaco, aunque hay que tener en cuenta que En pacientes con un intervalo largo entre el fi nal del solo 4 de ellos sobreexpresaban c-kit en las muestras histoló- tratamiento y la progresión, de al menos 6 meses, la repeti- ción del tratamiento inicial es una estrategia recomendada, EL CMP sobreexpresa con frecuencia bcl-2, un inhibidor especialmente en aquellos casos en los que el tratamiento de de la apoptosis. Por ello se ha estudiado la actividad de G3139 inducción fue corto, dado que la tasa de respuestas es alta. 42 (Oblimersen), un desoxioligonucleótido antisentido que inhibe En los demás pacientes habitualmente se utiliza un tratamiento con gran especifi cidad al ARN mensajero que codifi ca bcl-2. de monoterapia con algún fármaco no utilizado previamente que En un estudio piloto realizado con la combinación de G3139 y haya demostrado efi cacia en esta enfermedad. Paclitaxel en pacientes con progresión y enfermedad resistente Topotecan ha sido el fármaco más estudiado en pacientes no se observaron respuestas, pero sí estabilizaciones de la con recurrencias sensibles. Un estudio aleatorio comparó la enfermedad en algunos pacientes. 48 Sin embargo, resulta im- administración de topotecan con CAV en estos pacientes. 43 No posible diferenciar si éstas se debieron en parte al tratamiento hubo diferencias en supervivencia, pero los pacientes que reci- con G3139 o exclusivamente a Paclitaxel.
bieron topotecan tuvieron mejor control de sus síntomas. Otros Por último, el CMP es un tumor muy adecuado para el dos estudios han comparado la administración oral de topotecan desarrollo de estrategias de modulación del sistema inmuno- con la intravenosa. En el primero de ellos, un estudio fase II lógico, ya que expresa de forma bastante específi ca diversos aleatorio, no se observaron diferencias en efi cacia y hubo menos antígenos que pueden convertirse en dianas para desarrollar neutropenia con la administración oral. 44 Los resultados del tratamientos. El péptido liberador de gastrina, tiene un papel segundo estudio, un fase III, aun no han sido comunicados.
importante en la regulación autocrina del crecimiento del CMP También existen varios estudios no aleatorios que demues- y puede ser inhibido mediante el anticuerpo monoclonal 2A11, tran alta efi cacia para algunas combinaciones de fármacos que ha demostrado actividad clínica en el primer ensayo piloto nuevos, aunque éstas no se han comparado con tratamientos realizado. 49 N901 es otro anticuerpo monoclonal con alta afi ni- de monoterapia en estudios aleatorios. Además de topotecán, dad por el antígeno de superfi cie NCAM (Molécula de Adhesión otros fármacos nuevos que han demostrado tasas de respuesta de Células Neurales) que es expresado por la mayoría de las adecuadas en el tratamiento del CMP incluyen irinotecán, pa- células de CMP. Un inmunoconjugado compuesto por N901 y clitaxel, docetaxel, vinorelbina o gemcitabina.
ricina ha demostrado actividad clínica en pacientes con CMP Finalmente, cabe señalar que teniendo en cuenta el mal en progresión 50 y, aunque su desarrollo ha sido suspendido por pronóstico de estos pacientes, la posibilidad de participar en toxicidad cardíaca, se están desarrollando moléculas similares REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 2, 2007, 7-13 11 Pérez-Gracia JL, López-Picazo JM , Martín-Algarra S, Viteri S, Garcia-Foncillas J, Gúrpide A con las que se espera reducir o eliminar esta toxicidad. Final- 10. Yuen AR, Zou G, Turrisi AT, et al: Similar outcome of elderly pa- mente, los buenos resultados de supervivencia obtenidos en un tients in Intergroup trial 0096: Cisplatin, etoposide, and thoracic estudio no comparativo con BCG (Bacilo de Calmette-Guerín) radiotherapy administered once or twice daily in limited stage small y BEC2, 51 un anticuerpo monoclonal que induce la síntesis cell lung carcinoma. Cancer 89:1953-1960, 2000 11. Erridge S, Murray N. Thoracic radiotherapy for limited-stage small de anticuerpos frente al gangliósido GD3, han llevado a que la cell lung cancer: Issues of timing, volumes, dose, and fractionation. Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (European Organization for Research and Treatment 12. Murray N, Coy P, Pater JL, et al: Importance of timing for thoracic of Cancer, EORTC) promueva un estudio fase III comparando irradiation in the combined modality treatment of limited-stage este tratamiento con observación en pacientes con enfermedad small-cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada limitada que presentan una respuesta completa o parcial tras Clinical Trials Group. J Clin Oncol 11:336-344, 1993 13. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, et al: Initial versus delayed accelerated hyperfractionated radiation therapy and concurrent chemotherapy in limited small-cell lung cancer: a randomized Conclusiones
14. Turrisi AT 3rd, Kim K, Blum R, et al: Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer El CMP es uno de los tumores sólidos más sensibles al tra- treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med tamiento con quimioterapia y radioterapia y el tratamiento tiene un impacto muy alto sobre la evolución natural de la enfermedad. 15. Bonner JA, Sloan JA, Shanahan TG, et al: Phase III comparison of No obstante, aunque un porcentaje de pacientes con enfermedad twice-daily split-course irradiation versus once-daily irradiation for limitada sobreviven a largo plazo, la mayoría progresan y fallecen patients with limited stage small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol a causa de su enfermedad. Por lo tanto es necesario continuar realizando estudios para desarrollar nuevas estrategias de trata- 16. Einhorn LH, Crawford J, Birch R, et al: Cisplatin plus etoposide con- miento del CMP. Quedan muchas preguntas por resolver respecto a solidation following cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine in limited small-cell lung cancer. J Clin Oncol 6:451-456, 1988 cual es el mejor esquema de inducción con quimiorradioterapia, el 17. Fukuoka M, Furuse K, Saijo N, et al: Randomized trial of cyclo- papel de los nuevos agentes dirigidos contra dianas moleculares o phosphamide, doxorubicin, and vincristine versus cisplatin and el manejo de los pacientes con respuesta completa o enfermedad etoposide versus alternation of these regimens in small-cell lung mínima residual. El papel de las altas dosis de quimioterapia tam- cancer. J Natl Cancer Inst 83:855-861, 1991 bién parece un campo insufi cientemente estudiado, especialmente 18. Reck M, von Pawel J, Macha HN, Kaukel E, Deppermann KM, en los pacientes con enfermedad limitada. Es necesario continuar Bonnet R, et al. Randomized phase III trial of paclitaxel, etopo- investigando y desarrollando nuevas estrategias terapéuticas que side, and carboplatin versus carboplatin, etoposide, and vincris- mejoren el pronóstico de estos pacientes.
tine in patients with small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003:95;1118–27 19. Hansen H: Should initial treatment of small cell carcinoma include systemic chemotherapy and brain irradiation? Cancer Chemother Bibliografía
20. Arriagada R, Le Chevalier T, Borie F, et al: Prophylactic cranial 1. Jemal A, Thomas A, Murray T, et al: Cancer statistics 2002. CA irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. J Natl Cancer Inst 87:183-190, 1995 2. Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S et al. Histopathologic classifi ca- 21. Meert A-P, Paesmans M, Berghmans T, et al: Prophylactic cranial tion of small cell lung cancer: changing concepts and terminology. irradiation in small cell lung cancer: A systematic review of the literature with meta-analysis. BMC Cancer 1:5-13, 2001 3. Quero C, López-Picazo JM, Boan J, et al. Initial staging of small-cell 22. Vines EF, Le Pechoux C, Arriagada R. Prophylactic cranial irradiation lung cancer (SCLC) patients with 18F FDG-PET and conventional in small cell lung cancer. Semin Oncol 30:38-46, 2003 imaging techniques. Proc Am Soc Clin Oncol 22: page 651, 2003 23. Evans WK, Feld R, Murray N, et al: Superiority of alternating non- cross-resistant chemotherapy in extensive small cell lung cancer. 4. Shah S, Thompson J, Goldstraw P: Results of operation without adjuvant therapy in the treatment of small cell lung cancer. Ann 24. Roth BJ, Johnson DH, Einhorn LH, et al: Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine versus etoposide 5. Szczesny TJ, Szczesna A, Shepherd FA, Ginsberg RJ. Surgical treat- and cisplatin versus alternation of these two regimens in extensive ment of small cell lung cancer Semin Oncol 30: 47-56, 2003 small-cell lung cancer: A phase III trial of the Southeastern Cancer 6. Lad T, Piantadosi S, Thomas P, et al: A prospective randomized Study Group. J Clin Oncol 10:282-291, 1992 trial to determine the benefi t of surgical resection of residual di- 25. Sandler A. Chemotherapy for small cell lung cancer. Semin Oncol sease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy. Chest 106:320-323, 1994 (suppl) 26. Spiro SG, Souhami RL, Geddes DM, et al: Duration of chemotherapy 7. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al: A meta-analysis of thoracic in small cell lung cancer: A Cancer Research Campaign trial. Br J radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med 327:1618- 27. Medical Research Council Lung Cancer Working Party: Comparison 8. Warde P, Payne D: Does thoracic irradiation improve survival and of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy local control in limited-stage small-cell carcinoma of the lung? A for small-cell lung cancer: A stopped multicentre randomised trial. meta-analysis. J Clin Oncol 10:890-895, 1992 9. Quon H, Shepherd FA, Payne DG, et al: The infl uence of age on 28. Harper P, Underhill C, Ruiz de Elvira MC, et al: A randomized the delivery, tolerance, and effi cacy of thoracic irradiation in the study of oral etoposide versus combination chemotherapy in poor combined modality treatment of limited stage small cell lung cancer. prognosis small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 15:27, Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:39-45, 1999 12 REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 2, 2007, 7-13 29. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al: Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung 40. Giaccone G, Donadio M, Bonardi G, et al: Teniposide in the treat- ment of small-cell lung cancer: The infl uence of prior chemotherapy. 30. Hanna NH, Einhorn L, Sandler A, et al. Randomized, phase III trial comparing irinotecan/cisplatin (IP) with etoposide/cisplatin (EP) in 41. Glisson BS. Recurrent small cell lung cancer: Update. Semin Oncol patients (pts) with previously untreated, extensive-stage (ES) small cell lung cancer (SCLC). Proc AM Soc Clin Oncol 23; 2005 (abstr 42. Postmus PE, Berendsen HN, Van Zandwijk N, et al: Retreatment with the induction regimen in small cell lung cancer relapsing after 31. Mavroudis D, Papadakis E, Veslemes M, et al: A multicenter ran- an initial response to short term chemotherapy. Eur J Cancer Clin domized phase II study comparing paclitaxel-cisplatin-etoposide (TEP) versus cisplatin-etoposide (EP) as front-line treatment in 43. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA, et al: Topotecan versus patients with small cell lung cancer (SCLC). Proc Am Soc Clin cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 17:658-674, 32. Niell HB, Herndon JE, Miller AA, et al: Randomized phase III intergroup trial (CALGB 9732) of etoposide and cisplatin with or 44. von Pawel J, Gatzemeier U, Pujol JL, et al: Phase II comparator without paclitaxel and G-CSF in patients with extensive stage small study of oral versus intravenous topotecan in patients with che- cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 21:293a, 2002 (abstr) mosensitive small-cell lung cancer. J Clin Oncol 19:1743-1749, 33. James LE, Rudd R, Gower NH. A phase III randomised comparison of gemcitabine/carboplatin (GC) with cisplatin/etoposide (PE) in 45. Shepherd F, Giaccone G, Debruyne C: Randomized double-blind patients with poor prognosis small cell lung cancer (SCLC) Proc placebo-controlled trial of marimastat in patients with small cell Am Soc Clin Oncol 21, 2002 (abstract 1170) lung cancer (SCLC) following response to fi rst-line chemotherapy: 34. Arriagada R, Le Chevalier T, Pierre Pignon J, et al: Initial chemo- An NCIC and EORTC study. Proceedings of the American Society therapeutic doses and survival in patients with limited small-cell of Clinical Oncology, San Francisco, CA, May 12-15, 2001 (abstr lung cancer. N Engl J Med 25:1848-1852, 1993 35. Mehta C, Vogl SE, Farber S, et al: High-dose cyclophosphamide (c) 46. Rigas JR, Denham CA, Rinaldi DA. Randomized placebo-controlled in the induction (ind) chemotherapy (ct) of small cell lung cancer trials of the matrix metalloproteinase inhibitor (MMPI), BAY12- (sclc)—Minor improvements in rate of remission and survival. Proc 9566 as adjuvant therapy for patients with small cell and non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 22: page 628, 2003 36. Humblet Y, Symann M, Bosly A, et al: Late intensifi cation chemo- therapy with autologous bone marrow transplantation in selected 47. Johnson B, Fisher B, Fisher T, et al: A phase II study of STI571 small-cell carcinoma of the lung: A randomized study. J Clin Oncol (Gleevec) for patients with small cell lung cancer. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology, Orlando, FL, May 17-21, 37. Steward WP, von Pawel J, Gatzemeier U, et al: Effects of granu- locyte colony-stimulating factor and dose-intensifi cation of V-ICE 48. Rudin C, Otterson GA, George CM, et al: A phase I/II trial of ge- chemotherapy in small-cell lung cancer: A prospective randomized nasense and paclitaxel in chemorefractory small cell lung cancer. study of 300 patients. J Clin Oncol 16:642-650, 1998 Proc Am Soc Clin Oncol 20:322a, 2001 (abstr 1283) 38. Thatcher N, Girling DJ, Hopwood P, et al: Improving survival without 49. Kelley MJ, Linnoila I, Avis IL, et al: Antitumor activity of a monoclo- reducing quality of life in small-cell lung cancer patients by increa- nal antibody directed against gastrin-releasing peptide in patients sing the dose-intensity of chemotherapy with granulocyte colony- with small cell lung cancer. Chest 112:256-261, 1997 stimulating factor support: Results of a British Medical Research 50. Lynch TJ Jr, Lambert JM, Coral F, et al: Immunotoxin therapy of Council multicenter randomized trial. J Clin Oncol 18:395-404, small-cell lung cancer: A phase I study of N901-blocked ricin. J 39. Sculier JP, Paesmans M, Lecomte J, et al: A three arm phase III 51. Grant SC, Kris MG, Houghton AN, et al. Long survival of patients randomized trial assessing, in patients with extensive-disease with small cell lung cancer after adjucvnt treatment wtih the anti- small-cell lung cancer, accelerated chemotherapy with support idiotypic antibody BEC-2 plus Bacillus Calmette Guerin. Clin Cancer of haematological growth factor or oral antibiotics. Br J Cancer REV MED UNIV NAVARRA/VOL 51, Nº 2, 2007, 7-13 13

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